第七章成药性_.ppt

2.模拟创新的基础—骨架和药效团 保持药效团，变换结构骨架；或变换骨架上的某些原子或基团 保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性; 变换分子骨架，赋予了分子新的性质，有利于发挥药效; 新骨架体现了结构的新颖性，具自主知识产权。 模拟创新分子设计的主要方法: 骨架变换(电子等排、优势结构、骨架迁越) 1). 以电子等排原理变换骨架结构 电子等排—分子设计的经典方法，包括：原子、基团和环系间的变换 咪唑环用取代呋喃或取代噻吩替换，适当调整侧链取代基， 模拟创新药的作用超越了首创药 2)以优势结构为导向变换骨架结构 3)以结构—活性演化的方式进行骨架迁越 钠--葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，抗糖尿病 5HT2c受体激动剂，减肥药， 因使心脏瓣膜发生变形 而上市一年后终止使用。 原因：同时激动5HT2B受体。 构象限制物，选择性大大提高， 未见心脏瓣膜发生变形, FDA已受理其上市申请。 五、双(多)靶标药物 双靶标作用的优势 同时干扰二个或多个环节, 可提高疗效 至少对10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L, 最初被贬为“赖药”，却是世界销量领先的抗精神病药。 分析了1985～2000年间研发的候选药物在临床I、II、III期和注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结果表明: 上市药物的相对分子质量主要分布在200～450; 处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子质量高的药物出现频率较大; 临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量。 相对分子质量大的化合物成药的概率低。 Wenlock MC. Et al. J Med Chem, 2003, 46: 1250 -1256 水溶解性 难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生聚集作用, 形成聚集体( aggregate) 。聚集体可与靶蛋白发生相互作用, 出现假阳性; 水溶解性是口服吸收的前提, 是药物穿透细胞膜的必要条件。 溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数中有十分重要的意义。 提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增加药效。 6位引入亲水性基团，不影响与激酶活性中心的结合，增加水溶性 脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有贡献 药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性 药动学:影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织分布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等 药效学: 亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合 生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配 极性表面积(polar surface area,PSA): 分子中极性原子表面之总和, 极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。 通常与药物的吸收和过膜(小肠和血脑屏障等)过程相关联,表面积越大, 极性越大。 统计学分析1590 个II期以上临床研究的口服非CNS药物,PSA最高阈值为120?2, 其中, 50～80 ?2 出现的最多。超过120 ?2 的药物难以吸收; 776个口服CNS药物, PSA最高阈值为60-70?2,出现最多的是10～50 ?2,说明作用于CNS的药物要求有更低的PSA值。 2.药物分子的微观结构:与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段 药物呈现药理作用, 是同机体的靶标发生特异性结合, 进而引发生物物理和(或)生物化学变化的结果。 生物大分子的化学组成不同,有不同的三维结构和构象, 与配体的结合部位也不同。 药物分子并非所有的原子与靶标结合,与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力。 药物的药理作用是个性表现，由微观结构所决定 EGFR抑制剂艾罗替尼( erlotinib)喹唑啉环上的N1和N3作为氢键接受体, 分别与Met769 和Thr766形成氢键, 固定于活性部位, 4位的胺苯基与疏水腔发生疏水相互作用, 这三个结合位点是产生抑制作用的基本要素。 木黄素虽然是黄酮类化合物, 但与该EGFR激酶以相似的模式结合。 木黄素与艾罗替尼同EGFR激酶对接的比较. 紫色为染料木黄素,绿色为艾罗替尼 药效团与受体的某些位点结合是呈现活性的原动力 保持的微观结构特征是疏水的芳环、经3～4个原子单元与叔氮原子相连, 微观结构体现了与阿片受体结合的药效团, 是启动镇痛作用的载体 3.先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰 微观结构决定了药效强度和选择性;分子的整体性质影响体内的药代行为和制剂质量,影响效力的发挥。这是一个由多维因素构成的空间。 三、骨架