第二章 抗生素的作用机制_.ppt

1 第二章　抗生素的作用机制 2 抗生素如何影响微生物细胞的代谢 (1) 进入细胞并到达作用位点； (2) 物理性地结合于细胞结构(靶分子)，该细胞结构参与对保持细胞生长或内环境稳定必不可少的某一过程； (3) 抗生素抑制酶的活性或细胞结构功能。 抑制细胞壁的合成 影响胞浆膜的通透性 抑制DNA合成 抑制蛋白质合成 抑制RNA合成 影响叶酸代谢 抗生素的作用机制 抗生素在分子水平上干扰微生物细胞任一基本代谢的某一种机制 4 根据抗生素干扰代谢过程的不同，抗生素通常分为五大类 (1)细胞壁合成抑制物； (2)遗传物质的复制或转录抑制物； (3)蛋白质合成抑制物； (4)细胞膜功能抑制物； (5)能量代谢系统抑制物或抗代谢物。 5 第一节 细胞壁合成抑制物 细胞壁的功能和化学结构 细胞壁合成 不同抗生素的作用原理 6 细胞壁的功能：保持细胞形态，维持细细胞质高渗透压。 细菌细胞壁组成：肽聚糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖， 脂蛋白，蛋白质，多糖等。 肽聚糖是由双糖单位，四肽尾还有肽桥聚合而成得多层网状大分子结构，是构成细胞壁的骨架。 （一）化学结构： 1、N-乙酰葡萄糖胺通过β-1,4糖苷键与 N-乙酰胞壁酸连接； 2、N-乙酰胞壁酸连接四肽尾； 3、四肽尾将单体连接为复合体。 一、细胞壁的功能和化学结构 9 UDP－胞壁酰五肽形成示意图 磷酸烯醇式丙酸酮 UDP-N-乙酰葡萄糖胺 UDP-N-乙酰胞壁酸 胞壁酰三肽 UDP－胞壁酰五肽 胞浆 10 大肠杆菌肽聚糖的结构 11 （三）抑制肽聚糖生物合成的抗生素 1、作用于肽聚糖合成的第一阶段：磷霉素，环线酸氨等； 2、作用于肽聚糖合成的第二阶段；万古霉素，瑞斯妥菌素，杆菌肽等； 3、作用于肽聚糖合成的第三阶段：青霉素，头胞菌素类等。 12 丙酮酰转移酶 磷霉素 环丝氨酸 丙氨酸 消旋酶 D－丙氨烯－D－丙氨酸二肽合成酶 UDP－胞壁酰五肽形成示意图 13 青霉素和D－Ala－D－Ala二肽的结构构象 青霉素 青霉素结合蛋白（PBPs，转肽酶） 胞壁酸 -内酰胺类作用机制 15 作用机制（一） 作用机制 抗生素 主要作用靶位 抑制细菌细胞壁肽聚糖生物合成 -内酰胺类磷霉素 糖肽类 环丝氨酸 杆菌肽 抑制转肽酶活性，破坏肽聚糖相互交联； 与肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰转移酶结合，阻断UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的转化； 与D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制转糖基和转肽反应； 抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶； 抑制焦磷酸酶，阻断肽聚糖跨膜载体十一聚异戊二烯醇再生。 16 第二节 核酸复制与转录抑制物 DNA合成 DNA复制 RNA转录 DNA复制 17 前导链 滞后链 DNA在复制时，其双链首先解开，形成复制叉，而复制叉的形成则是由多种蛋白质及酶参与的较复杂的复制过程。 前导链与后随链的差别在于前者从复制起始点开始按5’—3’持续的合成下去，不形成冈崎片段，后者则随着复制叉的出现，不断合成长约2—3kb的冈崎片段。 单链DNA结合蛋白 DNA解旋酶 大肠杆菌中的Dna蛋白 18 19 复制和转录抑制物 复制和转录抑制物分为两类： 前体类似物，抑制前体物的合成； DNA模板功能抑制物和酶(促旋酶、DNA聚合酶、RNA聚合酶)抑制物，抑制核酸聚合。 20 核酸合成抑制物的作用机制 DNA聚合酶 RNA聚合酶 解旋酶 21 丝裂霉素 丝裂霉素为细胞毒药物，在DNA的两条链之间形成共价键，使双链不能分开。 这种作用效应是不可逆的，具杀菌作用。 但是由于缺乏选择性，其毒性很大，不能用作抗微生物剂，但作为抗肿瘤剂。 22 博来霉素 博来霉素是DNA损伤剂，既能在单链又能在双链DNA上产生多个断点，并释放出单个核苷酸。 这类抗生素仅用于某些种类的肿瘤。 23 利福霉素 利福霉素与RNA聚合酶β亚基形成实际上不可逆的复合物。 利福霉素是唯一的商业上上投入生产的安莎霉素，特别是利福平，在临床上广泛用作抗结核和抗葡萄球菌剂。 24 作用机制（二） 作用机制 抗生素 主要作用靶位 抑制DNA生物合成 磺胺类 甲氧苄啶, 氨甲蝶呤,氨基蝶呤 丝裂霉素C 博来霉素 萘啶酸，奎诺酮类，新生霉素 抑制细菌二氢叶酸合成酶 抑制细菌二氢叶酸还原酶 抑制DNA复制时的双链打开 与DNA结合，切断DNA的一条链 抑制细菌DNA促旋酶(拓扑异构酶) 抑制RNA生物合成 桑吉霉素，丰加霉素 放线菌素D 蒽环类 利福霉素类 抑制转录反应 抑制DNA依赖性RNA聚合酶 抑制DNA依赖性RNA和DNA聚合酶 抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶 25 第三节 蛋白质合成抑制物 通过蛋白质合成过程，遗传信息被转译出来。 蛋白质合成