疫苗类药品-品质方面之审查重点-财团法人医药品查验中心.PDFVIP

疫苗類藥品－品質方面之審查重點 * 陳美方 壹、前言 １ 疫苗類藥品的研究與發展一直是重大議題，各國政府與世界衛生組織(WHO)投資相 當的經費研發各種疫苗並提高疫苗的品質，盡力降低因品質管控不良而導致副作用的問 題。疫苗早期的研發，是藉著將病原大量培養，經過去活化或減毒的過程，再將其抗原 蛋白質萃取純化，這種方法費時，有時又有安全的疑慮，例如其他病毒的汙染；故近年 來藉由化學合成或基因工程技術製成疫苗，使微生物汙染的風險降低，如阿茲 海默症疫 苗與子宮頸癌疫苗等。抗原與不純物的安全與品質管控在疫苗類的藥品一直是審查的重 點，但是以目前多元化的疫苗成分與製備過程，本篇文章不易涵蓋所有的疫苗種類，僅 提供原則性的探討，並且衛生署已升格為衛生福利部( 曾針對疫苗類藥品查驗登記技術) 性資料的審查，於民國 91 年公告了「藥品查驗登記審查準則-疫苗類藥品之查驗登記」 2 ，此項公告涵蓋之疫苗種類包括「經減毒處理的活菌、病毒或寄生蟲；去活化的生物 有機體；經處理的活細胞；或天然/純化的免疫原（包括於宿主細胞中製造之基因重組成 份、共價結合物、合成抗原、聚核苷酸（如質體、去氧核醣核酸疫苗）；表現特定異種 免疫原之載體細胞、或帶有免疫原之細胞。亦可包括上述多種疫苗的組合。」其中對於 化學、製造和管制部分，所應檢附的資料皆有詳細的列舉及說明。 貳、化學、製造與管制部分（以下簡稱 CMC ） 由於生物分析方法的限制（例如專一性、靈敏度、測試時間），單單依賴最終產品 （final product ）的品質測試，難以完整認定藥品的品質及一致性，尤其是生物藥品，而 疫苗類藥品的異質性又較高，因此，需要從原料來源（例如細胞或病毒）、製造過程（例 如細胞培養、純化步驟）、製程管控、製程確效、特性分析以及安定性試驗等項目 ，加 以管控和確認，才能確保疫苗類藥品具有合理的品質及一致性。  活性主成分(抗原) 一. 來源的安全性 病毒來源 對於用在疫苗製造的病毒種源應做詳細的說明，須提供的資料應包括(但不限於)下 列資料 ：(1)病毒的起源 ，(2)病毒株的建立過程 ，(3)種批系統的詳細資料 ，(4)維持病毒 種源的培養技術。一般常見的疫苗，如 A型肝炎、白喉、沙賓疫苗、狂犬病疫苗、黃熱 *醫藥品查驗中心 藥劑科技組 RegMed 2013 Vol. 38 16 病疫苗、流感疫苗、麻疹疫苗等二~ 三十種疫苗的標準病毒株，可以從 NIBSC (The National Institute for Biological Standards and Control)或 ATCC (American Type Culture Collection)中取得。 細胞來源 3,4,5 活性主成分（抗原）的來源安全性是審查的重點，若抗原的生產是來自細胞種批系 統，其細胞應證明其安全性是可接受的 。審查內容包含種細胞（seed cell ）的起源 、分 離、特性、及培養過程、細胞庫（cell bank ）合理的品質測試結果。其中，安全性相關 的測試項目，一般包括（但不限於）細菌、真菌、黴漿菌、分枝桿菌 (mycobacteria) 、一 般病毒、細胞或病毒來源生物的相關病毒、反轉錄病毒、致瘤性（tumorigenicity ）等。 多數已上市的病毒疫苗，其生產使用的細胞基質並無致瘤性，例如Vero (繼代 ~150 代), WI38 、MRC-5 、Chicken embryo cell 等。為了提高抗原產量，近年來，具潛在致瘤 性的細胞如MDCK或 CHO細胞也逐漸用來生產疫苗，但是仍限於去活化病毒疫苗或高 度純化的基因重組疫苗。一方面因為對預防性疫苗的安全性要求較高，並且疫苗的純化 過程相較基因重組蛋白質簡略，並無一系列的分離技術以進行高度純化，因此，美國食