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妊娠期肝内胆汁淤积症药物治疗 　　[摘要] 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的药物治疗目标是缓解瘙痒症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能，从而延长孕周和降低不良妊娠结局。临床主要治疗ICP的药物有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松、多烯磷脂酰胆碱、低分子肝素、考来烯胺和中药等。本文对ICP的药物治疗研究作一综述。 [关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症；药物治疗；肝功能异常 [中图分类号] R714.25 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（c）-0194-03 妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种严重的妊娠期并发症[1-2]，常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒为首发症状，进而出现黄疸，血清学上表现为肝内胆汁淤积的指标异常，产后临床症状和异常生化指标一般可完全恢复，预后良好。ICP的发病机制不明[3-4]，认为其与遗传、激素和环境因素相关，最终导致了母体及胎儿胎盘的高胆汁酸环境，易诱发胎儿宫内窘迫、早产、围生儿死亡等不良结局。现对临床上治疗ICP的主要药物作一综述，以期为临床提供有用信息。 1 药物治疗 ICP的药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则[1]。目前，尚无一种药物能治愈ICP（应权衡获益与风险），疗程一般为15 d[5]。 1.1 熊去氧胆酸 美国食品药品监督管理局（FDA）将熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）列为妊娠期B级药物，可用于治疗妊娠中晚期ICP患者，目前推荐作为ICP治疗的一线药物，推荐剂量[1-2，6]为：10～20 mg/（kg·d），分3次口服，根据临床缓解情况甚至可达1.5～2.0 g/d；临床研究剂量范围较大[8～25 mg/（kg·d）]，但大剂量UDCA[20～25 mg/（kg·d）]的使用是否比标准剂量更好还需大量研究证实[7]。UDCA对ICP的作用是多方面的，临床研究发现的主要作用[8]：细胞保护作用（抗细胞凋亡、抗氧化应激）、促进胆汁分泌作用、改善母儿间胆汁酸及胆红素的转运、降低孕激素硫化代谢产物、免疫调节作用和改善心肌功能。最新的荟萃分析[9]明确了UDCA对母儿的益处和安全性，UDCA的使用不仅能减轻孕妇的临床表现（减轻瘙痒、降低丙氨酸氨基转移酶和血清总胆汁酸），而且可降低医源性早产、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征和新生儿的重症监护。 1.2 腺苷蛋氨酸 腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）是中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗ICP的药物，国内推荐作为二线用药或联合治疗，推荐剂量：静脉滴注1 g/d（根据病情甚至可达2 g/d），口服给药1～2 g/d，尚未发现对胎儿的不良反应和对新生儿的远期不良影响。王涛等[10]所进行的荟萃分析显示，SAMe用于治疗ICP可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周、增加新生儿体重等。近年来有研究报道[11]，SAMe联合UDCA治疗重度ICP比单用SAMe更安全有效。 1.3 多烯磷脂酰胆碱 ICP患者血清肝酶水平升高而其他指标无异常时，在降胆酸治疗基础上可使用护肝药物。江庆霖等[12]报道，静脉滴注SAMe（1 g）与多烯磷酯酰胆碱（930 mg）联合治疗比单用SAMe（1 g）更能改善ICP患者的生化指标和妊娠结局，更能提高ICP患者的疗效和围生儿的生存质量。使用多烯磷脂酰胆碱时应注意，注射剂型中含有辅料苯甲醇，又名苄醇，主要应用于环氧树脂及涂料领域，具有麻醉、镇痛等功能而作为医药针剂的溶剂使用[13]，不良反应不可忽视。苯甲醇的不良反应报道较多，主要有以下几种[14]：①溶血作用；②对中枢神经系统的毒性：如头昏、头痛、记忆力减退和手足发麻等；③对新生儿的毒性：新生儿由于血-脑脊液屏障不健全，肾小球滤过率低，且缺乏相关代谢药酶及甘氨酸，会延缓苯甲醇及其中间代谢产物的代谢，从而产生中毒，甚至死亡；④注射区发生硬结；⑤臀肌挛缩并发症。由于苯甲醇的不良反应问题，CFDA曾发文加强管理和组织检查含苯甲醇的注射液说明书[15-16]，要求凡处方中含苯甲醇的注射液和使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书上必须明确标注“禁止用于儿童肌内注射”。ICP患者特殊的病理生理条件，更应注意苯甲醇的不良反应，苯甲醇可能穿过胎盘，对母儿产生不利影响，建议多烯磷脂酰胆碱使用口服制剂。 1.4 地塞米松 地塞米松在改善症状、生化指标和妊娠结局方面疗效不确切。李丽等[17]研究报道，地塞米松不改善ICP患者的临床表现（皮肤瘙痒、胆汁淤积）和胎儿不良预后，对胎儿垂体-肾上腺功能存在近期影响，可引起胎儿肾上腺功