关注有机磷中毒治疗探究进展.doc

关注有机磷中毒治疗探究进展 　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.001 作者单位： 330006 南昌，南昌大学第一附属医院急诊科 有机磷（organophosphorus，OP）农药中毒及死亡人数目前仍居高不下，而属于OP族的有机磷酸酯类神经毒剂（nerve agents， NA）如塔崩、沙林、索曼等因其毒性强和稳定性高而成为迄今为止主要d 化学武器。OP主要通过皮肤、黏膜、胃肠道及肺等途径吸收引起全身中毒，临床解毒疗效有限，尤其对于重型OP农药及NA中毒患者，治疗效果仍不理想。近年来国内外学者一直致力寻求OP中毒治疗技术的突破，探索新型疗法及药物。 1 胆碱酯酶复活剂 现有的胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）复活剂-肟类化合物，对不同OP中毒疗效存在差异，如氯解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效差，而对乐果中毒，神经毒性物质如塔崩、索曼等则无效。Shih等[1]将9种肟类化合物用于治疗NA沙林及环沙林中毒的豚鼠，结果显示不同的肟类对于NA救治效果不一。因此寻找广谱多功能的ChE复活剂成为研究重点，遗憾的是由于实验及人体研究条件的限制，目前仍未找到广谱多功能强效作用的复活剂。 最近一种新的咪类ChE复活剂已经通过动物实验，体外OP中毒试验表明，与氯解磷定比较，新药对血液中丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase， BchE）复活速度快于氯解磷定，而复活乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase， AchE）则速度慢。实验证实咪类ChE复活剂可以保护NA沙林的损害，100%成功保护中毒大鼠24 h内免于死亡，而没有使用该药物的大鼠11只中6只死亡，提示咪类ChE复活剂治疗NA中毒的效果较好[2]。 2 胆碱能拮抗剂 2.1 阿托品 阿托品一般用药途径是静脉注射及肌肉注射，静脉注射起效快，能快速达到需要的血药浓度峰值，因此对于重症OP中毒患者往往首选静脉注射，而肌肉注射一般针对轻症患者。研究者通过纳米沉淀法制成硫酸阿托品微粒干粉，在治疗人OP中毒时吸入6 mg可以快速达到治疗所需血药浓度及早期阿托品化，而且推测其应用于吸入性OP中毒患者或者呼吸损伤严重的OP中毒患者效果更好[3]。 2.2 东莨菪碱 东莨菪碱与阿托品相似，也是非选择性M受体阻断剂，对中枢M、N样受体的抑制作用较强，对大脑皮层抑制作用较阿托品强，对外周M受体作用小。Kventsel等[4]用东莨菪碱成功抢救1例并发椎体外系严重反应的OP中毒患者后，提出治疗有神经症状的OP中毒患者可以考虑加用东莨菪碱。Koplovitz和Schulz[5]在豚鼠NA中毒后给予东莨菪碱+阿托品+氯解磷定治疗，结果显示东莨菪碱可以增强肟类复活效力及血脑屏障穿透力并减少阿托品的使用量。但相关的随机对照研究报道尚缺乏（仅有的2006年南非科学院Harofeh医学中心的一篇相关研究也在2010年被撤销）。 3 外源性胆碱酯酶 3.1 新鲜冰冻血浆 早期研究发现ChE在新鲜血液离体24 h后失活，但在4 ℃磷酸盐保存血浆21 d内ChE活性可以维持在最初活性的87%左右，-70 ℃保存的冰冻血浆在7周内ChE活性没有明显下降，因此输注新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）短时间内可以提高ChE含量及活性。2004年Güven等[6]首先报道了1例急性OP中毒患者使用FFP治疗取得良好疗效，提高了ChE活性。2013年等[7]报告也显示在使用阿托品、氯解磷定、安定等治疗基础上加以输入FFP可有效帮助复活ChE活性，同时稀释降低了血浆OP浓度。 3.2 扩增重组的人胆碱酯酶 输血在一定程度上可以补充外源性的ChE，但其临床应用研究仍受限，而分子生物学及基因学的发展为克隆及重组ChE提供了可能。Geyer等[8]通过转基因植物中重组提纯获得人BchE，使用到致死量琥珀酰胆碱中毒的小猪上能快速缓解中毒症状。Huang等[9]发现通过转基因山羊重组人BChE用于预防人OP中毒有一定作用。甚至有研究认为重组以后的AchE比原株水解效力更强，对于预防和治疗OP中毒有较好效果[10]。 4 有机磷水解酶 对氧磷酶1（paraoxonase 1， PON1）是OP水解酶研究的热点，因其可以催化水解磷酸盐结合蛋白中的磷酸酯键而被用于防治OP中毒的实验研究。动物研究显示PON1是决定OP中毒程度d 关键，动物体内PON1活性降低会加强OP中毒的易感性，而增加外源性的PON1可以减少OP的中毒程度[11]，而移除了PON1的大鼠表现为对OP（对氧磷及毒死蜱）的敏感性增高