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尽管人们都接触各种致癌因子，但并非人人都发生肿瘤，这表明还存在个体的易感性。 个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的。 一、肿瘤的染色体数目异常 二、肿瘤的染色体结构异常 Ph染色体 14q+染色体 在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体（14q+）。这是一条8号染色体长臂末端的一段（8q24）易位到14号染色体长臂末端（14q32），形成了8q-和14q+两个异常染色体。 c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，从而基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变 V-onc的发现： 1910年，D.Rous用鸡肉瘤的无细胞提取液接种到健康鸡身上结果诱发了新的肉瘤，他证明转化因子是一种逆转录病毒，命名为Rous Sarcoma virus（RSV）。 这是第一次实验证实病毒可以致癌。 V-onc的发现： 1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关。此基因为第一个命名的病毒癌基因，V-Src。 此后陆续发现与肿瘤发生密切相关的病毒癌基因：V-fms,V-mos,V-erbB,V-kit,V-ros,V-yes，V-fps, V-fes, V-abl, V-sis, V-ras,V-myc。 病毒癌基因与细胞癌基因的关系： 序列上高度同源； c-onc有内含子，v-onc无内含子； v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌； v-onc来源于c-onc。 体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。 膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征。 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无（低）活性的的癌基因易位至启动子、增强子等附近; 形成融合基因，产生异常的蛋白而使细胞转化。 1. 基因激活：Burkitt淋巴瘤，8；14易位，c-myc基因易位到14染色体的免疫球蛋白重链基因附近，使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，其活跃的功能活性使c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变。 2.基因融合：慢粒白血病：9；22易位，融合基因bcr-abl； 细胞癌基因附近插入一个强力的启动子，如反转录病毒基因组中的长末端重复序列，也可被激活。 第3节 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 又称为抑癌基因或抗癌基因，它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。 目前已发现的肿瘤抑制基因有十几种。 许多人类遗传性肿瘤综合征常常有肿瘤抑制基因的缺失或失活。 细胞融合实验 将含有一条正常Chr的微细胞与肿瘤细胞融合，可抑制肿瘤. 肿瘤抑制基因-P53 P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。 　　 　 肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞。 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。 人类肿瘤的发生发展与体细胞中积累的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活，这对于肿瘤的发生至关重要。 视网膜母细胞瘤（RB） 为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，70%患者2岁之前就诊，恶性程度高，可随血运转移，也能直接侵入颅内。 视网膜母细胞瘤 （RB） 正常细胞转化为恶性细胞需要一次以上的突变事件的发生 正常人约有1014个细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.4×10-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28％细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。 视网膜母细胞瘤（RB） 二、ＡＲ 遗传的恶性肿瘤综合征 多见于儿童期的染色体隐性遗传病。 1岁