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个性化用药与基因检测的必要性 基因检测发展趋势与国家政策 P450基因检测指导个体化用药 药物不良反应ADR 美国FDA正在拉开个体化用药基因型检测的全球战屡序幕 FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性 细胞色素P450分布的多样性 动物，植物，真菌，细菌中广泛存在。 脊椎动物的肝脏是P450含量最丰富的器官。 在皮肤、肺、消化道等防御组织及肾、肾上腺皮质 和髓质、睾丸、卵巢、主动脉和血小板等部位也被证 明存在P450。 CYPs结构 P450特征： 1、分布 P450以可溶性和膜结合两种形态存在于生物体内。 在细胞内主要分布在线粒体，微粒体，内质网上。 2、结构特征 A.它是分子质量在46-60Da的结构类似而又不尽相同，性质类似而又 有差异的一族蛋白质。 B.来源于不同种，或同种不同品系，或同一品系不同组织的P450，其分子量、光谱特征、分布特点、免疫性质、氨基酸序列、调控机制及底物专一性是不尽相同的。 C.所有细胞色素P450具有一非共价结合的血红素和环绕高度保守的半胱氨酸的一段26个氨基残基的保守序列 D当血红素铁接受电子被还原后再与CO结合，在450nm附近有一吸收峰。 P450 酶的另一个重要特性就是可诱导性,很多化学异物(包括药物) 可对P450 酶产生诱导或抑制作用，且每一种诱导剂或抑制剂的作用机制又不尽相同。 与其它解毒酶能协同诱导，即诱导一种解毒酶的诱导剂可同时诱导其它几种解毒酶。 细胞色素P-450 (CYPs) 举例： CYP2C9所代谢的药物（1） 降血糖药类 格列本脲 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 格列齐特 甲苯磺丁脲 罗格列酮 那格列奈 降血压药类 布林佐胺 厄贝沙坦 洛沙坦 托拉塞米 降血脂类药物 氟伐他汀 抗炎镇痛药类 双氯芬酸 布洛芬 氯诺昔康 美洛昔康 S-萘普生 吡罗昔康 舒洛芬 替罗昔康 甲芬那酸 奈普生 赛来昔布 双氯芬酸 抗凝血类 华法林 双香豆素 S-华法林 镇痛催眠类 阿米替林 波生坦 举例： CYP2C9的抑制剂和诱导剂 抑制剂 抗心律不齐类：胺碘酮 抗真菌类：氟康唑 伏立康唑 抗生素类： 磺胺苯吡唑 磺胺甲恶唑 诱导剂 巴比妥类：司可巴比妥 抗生素类：利福平 举例：CYP2C9与药物相互作用 由于对CYP2C9的抑制， 胺碘酮、氟康唑、伏立康唑、磺胺苯吡唑、磺胺甲恶唑不应与下述药物合用： 格列本脲、罗格列酮、氟伐他汀 检验报告 第三章 基因概念 P450酶应用 基因检测技术 国家人类基因组北方中心(诺赛基因)的P450药物代谢相关基因检测技术 北京诺赛基因组研究中心有限公司成立于1998年 中国最大的基因组学公司之一 国家科技部批准在诺赛基因的基础上成立国家人类基因组北方研究中心， 作为国家级研究基地，2001年参与完成了国际人类基因组计划1%人类基因组测序任务 2010年诺赛基因的质量管理体系复审通过ISO9001：2000标准验证 DNA实验室正式通过CNAS审核，获得ISOIEC17025：2005实验室认可 P450药物代谢相关基因检测步骤 TaqMan MGB探针 ＊采用非荧光淬灭基团（NFQ），本身不产生荧光，可以大大降低本底信号的强度。 ＊连接有MGB 修饰基团，可以将探针的Tm值提高10°C左右。 ＊比普通TaqMan探针设计得更短，既降低了合成成本，也使得探针设计的成功率大为提高。 ＊ TaqMan MGB探针对于富含A/T的模板可以区分得更为理想。 ＊对于等位基因的区分比较理想，可以检测单碱基突变。 PCR仪 ABI 7900 fast 结果判读 基因型：A/G （中间型代谢者） 基因型：A/A (广泛型代谢者) 基因型：G/G (广泛型代谢者) 临床用药指导 如果您是某种药物的中间型或不良型代谢者，建议使用这种药物时酌情减量； 如果您是广泛型代谢者，使用这种药物时请按医嘱服用； 如果您是超级型代谢者，使用这种药物时酌情加量 个体化用药的实现 个体化用药的理想 在不远的将来。。。 。 姓名 性别 年龄 生活史 。。。 药物代谢基因型资料 智能就医卡 个体化用药的临床意义 * CYP2D6参与代谢的药物占总P450代谢药物的30％。CYP2D6的基因多态性会导致患者代谢药物能力的很大差别 。当患者的基因型是CYP2D6 1／ l时，属于强代谢型(EM)；当患者的基因型是CYP2D6 1／ 10时，属于中等代谢型(IM)；当患者的基因型是CYP2D6 10／10时，属于弱代谢型(PM)。同样是