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抗血管生成治疗及恩度 先声药业抗肿瘤药事业部 市场部 2006年 血管生成的双向调节机制 抗血管生成治疗的策略 通过抑制促进因子的表达或者外援性补充抑制因子等方法改变血管生成促进因子和抑制因子之间的相对平衡，来阻断血管生成。 直接针对各种血管生长因子抗体或药物。 针对生长因子受体的药物，阻断细胞内的信号传导通路。 针对血管内皮细胞的药物，抑制内皮细胞的增值和迁移。 基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜以及细胞外基质的降解。 其他，比如抗粘附分子抗体抗整合素 ?v?3 等 肿瘤血管生成理论 抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的热点领域之一。 经过近30年的探索，近年来已经有几十种新生血管抑制剂药物进入 I、II、III 期临床研究，其中最引人注目的便是目前发现的最广谱的血管生成抑制剂 Endostatin(ES)。 内皮抑素 Endostatin 的发现 内皮抑素 Endostatin 的发现 内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 ⅩⅧ 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。 试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。 内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验 内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验 内皮抑素的作用机理 (一) Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VEGF与内皮细胞结合，直接阻断 VEGF 的作用。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879. 内皮抑素的作用机理 (一) 干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号传导通路。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制 VEGF 介导的内皮细胞迁移和血管生成。 内皮抑素的作用机理 (二) 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin 能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Lee SJ, et al. FEBS letters, 2002:147-152. 内皮抑素的作用机理 (三) Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 MacDonald NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196 内皮抑素的作用机理 (四) Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 Hanai JI, et al. JCB, 2002, 158(3):529-539. 内皮抑素的作用机理 (五) 对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制 bcl-2 、bcl-xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax、p53 、cdc-5A、p38 MAPK 的基因表达。 ES 还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动,诱导内皮细胞凋亡,最终抑制肿瘤的生长 内皮抑素的作用机理 (六) Folkman J. Experimental Cell Research, 2005. 内皮抑素的作用机理 (六) Endostatin能下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用。 内皮抑素的作用机理 (六) Endostatin inhibits 65 different tumor types and modifies 12% of the human genome to downregulate pathological angiogenesis without side-effects.