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以BCL-2蛋白家族为靶点抗肿瘤药物设计
Obatoclax Phase II AT-101 Phase II/III 早期研发的抗凋亡蛋白小分子抑制剂基本上都是pan-Bcl-2 antagonist 包括三联苯类， HA-14-1及其类似物，棉酚及其衍生物，BH3I及其衍生物等 BH3I-1 S1 DCBL55 Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(9): 3465-3479 Nature Reviews Drug Discovery ,2008,7(12): 989-1000 * ABT-199 Selectively Kills BCL-2-Dependent Tumor Cells While Sparing Platelets (A) Navitoclax (ABT-263) binds with high affinity to both BCL-2 and BCL-XL. Because many tumors, particularly lymphoid malignancies, are addicted to BCL-2 for survival,... Cancer Cell , 2013,23(2),139 - 141 ABT-199：Selective Bcl-2 inhibitor * Nature medicine,2013,19(2):202-8 BCL-2 Ki 0.010 nM BCL-XL Ki = 48 nM BCL-W Ki = 245 nM Phase I/II Phase I * 化合物1与Bcl-2 化合物2与Bcl-2 化合物1与Bcl-2的晶体复合物中 发现1与一个 Bcl-2结合时，另外 一个Bcl-2的Trp30的吲哚环会插入P4位点 与Asp103形成氢键。 同时产生π-stacking作用 而Asp103相当于Bcl-xl的GLu96。 * 其它 YC137 * WEHI-539 :a selective BCL-XL inhibitor Nature Chemical Biology 9, 390–397 (2013) benzothiazole-hydrazone scaffold P2 P4 苯并噻唑腙深入P2位点里面，并与Ser106,Leu108形成氢键作用 羧基与Arg139结合，形成氢键作用 苄胺在P4位点，并且紧密贴合。 氨基与GLu96有静电作用 WEHI-539替代Phe105,使得P2疏水口袋更深（ABT-737）。P2具有可塑性。 P4 BCL-XL：IC50= 1.1 nM 选择性：500-fold over BCL-2 400-fold over BCL-W, MCL-1 Arg139 Phe105 Tyr195 * Glu96 2.2 μM 0.77 μM 1 2 化合物活性虽未提高，但晶体复合物发现，苯并噻唑腙深入P2位点里面，贴合紧密， 并且与Ser106,Leu108形成氢键。 酰基磺胺与Arg139的胍基相互作用 * 优化 * WEHI-539 Selective Mcl-1 inhibitor Marinopyrrole A J Biol Chem. 2012 , 287：10224-10235 J. Med. Chem.2013, 56, 15?30 WO2013052943A2 Ki：0.32μM 10μM UMI-77 Ki：0.49μM * 小结 由肿瘤细胞的十大特征引出细胞凋亡及Bcl-2蛋白家族。 以Bcl-2蛋白家族为靶点的设计小分子抑制剂的结构基础。 一些小分子抑制剂 药化概念： SAR by NMR，平行合成， Structure-Based Design，Fragment Based Drug Design， high throughput screening * * * BH3类似物主要为多肽类和Bcl-2小分子抑制剂 * XIAP inhibitors and MDM2 inhibitors * Bax cytosol Bak mitochondria * 4 NMR实验，25与Bcl-xL有明显的分子间NOE效应 * Amines，carbamates氨基甲酸盐, amides, and sulfones砜类能显著降低与HSA-III的结合 联苯被HSA-III的非极性基团覆盖，增加Site1的极性。 * ABT-737口服吸收利用度低：low aqueous solubility, poor absorption(permeability) and metabolism 通过调节酰基磺酰胺或胺的Pka改变离子化状态---增
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