MdmX在Axin-p53信号通路中的调控机制.pdfVIP

第 53卷 第 1期 厦门大学学报 (自然科学版) Vo1．53 No．1 2014年 1月 JournalofXiamenUniversity(NaturalScience) Jan．2O14 MdmX在 Axin—p53信号通路中的调控机制 贺 颖 ，叶志云 (厦 门大学生命科学学院，福建 厦 门 361102) 摘要 ：鼠双微体基因x(MdmX)是肿瘤抑制因子p53信号通路中重要的负调控蛋白，它能与p53直接结合，抑制p53的 转录活性．体轴发育抑制因子Axin作为构架蛋 白与p53及同源结构域互作蛋 白激酶 2(HIPK2)等相互作用形成复合物， 诱导 p53的转录活化 ，共 同促进细胞的凋亡．本研究将 MdmX引入 Axin-p53信号通路 的调控 中，发现 MdmX通过竞争 Axin与 p53的结合 ，抑制 Axin诱导 p53的转录激活 ．p53结合区域缺失的MdmX突变体 MdmXAp53则不能抑制 Axin 对 p53的激活．这些实验结果为进一步深入研究 Axin—p53信号通路在细胞凋亡及肿瘤发生发展 中的作用提供 了重要 的 理论依据． 关键词 ：鼠双微体基因x(MdmX)；Axin；p53 中图分类号：Q291 文献标志码 ：A 文章编号：0438—0479(2014)01—0110—05 鼠双微体基 因 X(MdmX，亦称 Mdm4)是 1996 的泛素化降解_】，而MdmX与 Mdm2的结合又可稳 年发现的一个新 的p53结合蛋 白u]，由于它与另一个 定 Mdm2，抑制其降解_l】．两者在 p53通路 中的调节 p53结合蛋 白鼠双微体基因2(Mdm2)在结构上高度 与它们之间的表达水平密切相关 ，当MdmX与 Mdm2 相似 ，因而被命名为 MdmX．它与 Mdm2在结构上 同 在细胞 内水平相 当时，它们共 同抑制 p53的活性 ；而 源 ，分别 由490和 491个氨基酸组成 [2]．2个蛋 白都具 当MdmX表达量较高时，则可稳定 p53的表达 ． 有相似的功能区：N端 p53结合区，介导对 p53的转 体轴发育抑制因子 Axin是一个重要的架构蛋白， 录调控，该 区结构在 2种蛋 白中严格保守 ；中央区锌 参与 Wnt、JNK、TGF-／?及 p53等多种信号转导途径 的 指结构 ，由第 301～329个氨基酸构成 ，其功能均未 调控_】。。．在 p53信号通路 中，Axin与 p53、HIPK2及 知E4]；C端 RING结构区，该 区是这 2个蛋 白形成同源 Daxx等相互作用形成复合物，诱导 p53的转录活化，共 同促进细胞的凋亡_1 ．我们曾报道过 Mdm2在 Axin- 或异源二聚体的关键，也是 Mdm2作为泛素连接酶的 p53通路 中不依赖于其泛素连接酶 的抑制功能l2． 核心，但 MdmX的RING结构域却不具备泛素连接酶 Mdm2可通过竞争结合 p53与 HIPK2破坏 Axin／p53／ 功能l5]．MdmX和 Mdm2的蛋白结构主要差异部分在 HIPK2活化复合体的形成，从而抑制 p53的转录激活 中央酸性 区_4]；另外，Mdm2具有核定位信号 (NLS) 及其诱导的细胞凋亡__2．然而 ，MdmX是否参与 Axir卜 及出核信号 (NES)，而 MdmX则没有_2]．在生物学功 p53信号通路的调控，其作用机制等仍未知．基于MdmX 能上，MdmX和 Mdm2均为p53信号通路 中重要的调