生殖发育毒理学.ppt

生殖发育毒理学 生殖发育过程 生殖过程 A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。 B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。 C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。 生殖过程 D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。 E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。 F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。 生殖过程和生殖器官 配子形成 卵原细胞 初级卵母细胞 次级卵母细胞 卵子 精原细胞 初级精母细胞 次级精母细胞 精细胞 精子 生殖毒物及毒作用 直接作用于生殖系统或孕体 神经内分泌 胎儿发育过程 分化前期 胚胎期－主要器官发生期，致畸敏感期 胎儿期 致畸原及其作用效应 干扰核酸 供能不足和低渗透压 抑制酶活力 氧化应激 其它 新药安全评价----生殖发育毒性 ICH推荐的标准组合 生育力和早期胚胎发育毒性试验---- I段 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验---- II段 围产期毒性---- III段 生育力和早期胚胎发育毒性试验 试验目的 对雄性和雌性大鼠生育力的影响 对雄性和雌性大鼠交配行为的影响 对胚胎着床的影响 对早期胚胎发育的影响 生育力和早期胚胎发育毒性试验 试验动物 大鼠，雄性 8周龄，20只/组 雌性10周龄， 20只/组 生育力和早期胚胎发育毒性试验 交配方法： 雄性和雌性动物1:1合笼交配，次日晨通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，交配当天确定为怀孕第0天。 生育力和早期胚胎发育毒性试验 给药期限 雄性：交配前给药4周，交配期持续给药2周 雌性：交配前给药2周，交配期持续给药2周，交 配成功动物持续给药至怀孕第7天 每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径 生育力和早期胚胎发育毒性试验 剂量设置： 三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应， 但动物死亡10% 中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平 生育力和早期胚胎发育毒性试验 观察指标 毒性临床征状和死亡 体重变化 摄食量 雌性动物观察动情周期 生育力和早期胚胎发育毒性试验 处死解剖时间 雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，也可以在整个试验结束后处死，但必须给药至处死前一天。 雌性动物在怀孕第13~15天处死解剖 生育力和早期胚胎发育毒性试验 雄性动物解剖 体重 睾丸和附睾重量 精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形 率） 睾丸附睾病理学检查 生育力和早期胚胎发育毒性试验 雌性动物解剖 体重 黄体数和着床数 活胎、死胎和吸收胎数 生育力和早期胚胎发育毒性试验 指标 交配率＝交配成功动物数/合笼动物数 怀孕率＝怀孕动物数/交配成功动物数 授孕率＝使雌性动物怀孕的雄性动物数/交配成功动物数 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 试验目的 对胚胎胎仔的发育的影响 是否具有致畸性 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 试验动物 孕鼠，至少20只/组 孕兔, 至少12只/组 交配方法：雄性和雌性动物1:1或1:2交配 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 给药期限 怀孕第6～15天（大鼠）或怀孕第6～18天（兔），主要器官发生期内， 每天给药一次或根据临床拟用给药方案 给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射） 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 剂量设置： 三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应， 但动物死亡10% 中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 观察指标 毒性临床征状和死亡 体重变化 摄食量 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 终末解剖： 怀孕第20天 指标：黄体数和着床数 活胎数、死胎数和吸收胎数