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硝酸酯类药物和麝香保心丸在稳定性心绞痛控制中的合理使用 上海和黄药业市场部 缓解症状药物的评价 β受体阻滞剂 证据水平B 钙离子拮抗剂 证据水平B 硝酸酯类 证据水平B 硝酸甘油百年历程 1846年 意大利化学家 Sobrebro发明了硝酸甘油 1867年 诺贝尔发明了安全使用硝酸甘油的方法 1867年 Brunton发现亚硝酸戊酯的物质，可缓解心绞痛 1879年 Murrell将硝酸甘油稀释后作为心绞痛的治疗药 1977年 Ferid Murad 证实硝酸甘油产生NO扩张血管 1980年 R.F.Furchgott 发现EDRF 1986年 Moncada提出证据证明：EDRF＝NO 1999年 柏林“硝酸酯-120年” 大会，纪念临床应用120周年 1998年诺贝尔生理学或医学奖 硝酸甘油不良反应 头痛，面色潮红 低血压/心率反射性加快 正铁（高铁）血红蛋白血症 血小板减少症 临床的担心，疑虑？ ? 是否存在“滥用” 对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯； 血压正常的“胸闷”患者,口服硝酸酯会偶见低血压或剧烈头痛,但临床医师不太注意这一不良反应的重要性; 已无心肌缺血发作,如冠脉介入或搭桥术后、心肌梗死但已无心肌缺血症候等,仍然长期口服硝酸酯; 对同一患者用药不断加量,或更改剂型; 静滴硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型,此外还临时舌下含服硝酸甘油。 临床使用中的问题 短期 不良反应 安全性（禁忌症） 对症治疗？凡有“胸闷胸痛”就硝酸甘油 给药方法 硝酸酯类临床的三个关注 禁忌症和合并用药 低血压 早期心肌梗死伴严重低血压及心动过速； 急性循环衰竭； 梗阻性肥厚型心肌病； 缩窄性心包炎、心包填塞； 药物合用（例） 仅11.25%受调查者知道万艾可合用禁忌(包括硝酸甘油、消心痛) 41—50岁男性，万艾可使用者占30.63% 西地那非来源 患者教育 是否能按医嘱服用？ 是否了解合并用药的禁忌？ 耐药反应 早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐药的概念。耐药反应使其临床价值受到限制。 主要学说： 巯基耗竭； 体液内分泌如RAAS系统反向调节； NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者） 耐药的诊断 临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果； 通过运动试验评价； 血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器） 防止耐药的措施？ 间歇给药 偏时给药 联合用药 间歇给药-1 “低硝酸酯间期”，“零硝酸酯间期”-8小时 在间歇期后，内皮细胞和平滑肌细胞通常可恢复对硝酸酯的反应。 间歇期取决于药物的半衰期 硝酸甘油需大于8～12h； 消心痛需大于12～14h。 间歇给药-2 必要时给药 稳定性心绞痛体力活动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，以避免耐药产生。 偏时给药 早8点和下午2点服药，用药时间偏在24小时的前8小时内，后16小时不用药，因此后8小时浓度降低，产生8小时的无硝酸酯间期。 如静脉输液，要避免24小时连续，只输15-16小时，使内皮细胞和平滑肌细胞有休息恢复的时间。 贴膜，贴16小时，后面8个小时需摘下。 偏时给药 “零点现象”-1 在严重不稳定性心绞痛时，采用间歇给药法或偏心给药法时，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的“零点现象”或“反跳现象”。 “零点现象”-2 为避免“零点现象”，可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予消心痛5毫克、10毫克、15毫克，可避免耐药和零点现象。也可采用偏心给药法，并在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发生。 联合用药 卡托普利：补充巯基，减少血管紧张素Ⅱ的作用。 β-受体阻滞剂：肾上腺素能拮抗；抑制神经内分泌激活。 自由基清除剂、叶酸：减少一氧化氮灭活， 卡维地洛：除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。 中成药 硝酸酯类的潜在心肌损伤 在短期内具有减轻再灌注损伤，心肌保护作用。 长期、大量使用，胞浆内的超氧阴离子O2-和NO反应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子ONOO-，增加体内ONOO-的含量。 过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基,从而影响平滑肌舒张功能, 影响心肌供血 动脉粥样硬化斑块不稳定 特别是产生耐受后,损伤更加严重 心肌保护/心肌损伤的平衡 硝酸酯长期治疗不能显著改善冠心病预后 Meta分析 51项随机临床研究：稳定性心绞痛患者长期服用硝酸盐有利于预防心绞痛发生，改善运动能力，但或无法改善生活质量，51.6%服用硝酸盐的患者出现头痛症状。 间歇和连续治疗可显著增加运动持续时间（分别增加31秒和53秒），并显著降低患者的每周突发心绞痛次数（分别