EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌的研究新进展.pdfVIP

长江大学学报 (自科版) 2013年12月号医学下旬刊第 10卷第36期 JournalofYangtzeUniversity (NatSciEdit) Dec．2013，Vo1．10No．36 EML4-ALK融合基因 在非小细胞肺癌 的研究新进展 李 龙 (长江大学医学院，湖北NOq＼l434023) 王 梦 ，杜天幸 蔡志强 ，杨继元 (长江大学临床医学院 荆州市肿瘤医院，湖北荆州 。0。。) [摘要]EML4一ALK融合基因于 2007年 由日本科学家 Soda发现。ELM4基因与ALK基因融合导致ALK 酪氨酸酶持续活化 ，促进癌细胞增殖，表现癌基因特性。EML4一ALK易发生于年轻、不抽烟 的腺癌患者 ， 与 EGFR、KRAS表现不重叠 。目前常采用 RT-PCR、IHC、FISH等方法进行检测 。针对 EML4一ALK 的 靶 向治疗正处于 临床试验 阶段 。 [关键词]EIM4基 因；ALK基 因；非小细胞肺癌 [中图分类号]R734．2 [文献标志码]A [文章编号]1673—1409 (2013)36—0147一o4 肺癌是全球恶性肿瘤导致死亡 的最主要原因，每年有超过 100万人死于肺癌_l】]。肺癌全球每年新增 病例约 160万 ，其中非小细胞肺癌 (NSCLC)约 占80 。虽然化疗仍是晚期肺癌治疗的主要方法之一 ， 但其副作用大，且疗效已遇瓶颈。随着 EGFR、VEGFR等研究 的不断深入 ，以这些特殊分子的靶向治 疗 ，因其毒性小 ，疗效突出，现已成为肺癌治疗的新热点 。近几年在非小细胞肺癌发现的棘皮动物微管 相关蛋 白样 4和间变淋 巴瘤激酶融合基因 (EML4一ALK)可能成为继 EGFR、VEGFR后新 的研究热 点 。现就 EML4-ALK的结构及亚型、检测方法、针对该靶点的最新治疗情况 以及耐药状况进行综述。 l EML4-ALK融合基因的结构及亚型 棘皮动物微管相关蛋 白样 4 (EML4)与间变淋巴瘤激酶两基 因均位于 2号染色体短链 ，分别为 P21与 P23。2007年，Sodal_2等将一腺癌患者手术肿瘤切除组织进行扩增 ，在产物中发现一 3296bp组 成的DNA，其编码由1059个氨基酸组成的蛋 白质 。研究人员对其蛋 白质进行分析发现其 N端为EML4 编码蛋 白的一部分 ，C端为 ALK编码蛋 白一部分 。故推测其为两基 因的融合蛋 白。Lin[3等研究发现 EML4一ALK融合基 因阳性非小细胞肺癌细胞株通过 siRNA 基 因敲除沉默后其生长受抑制 ，表 明 ELM4一ALK融合基 因具有致癌作用 。 到 目前为止有超过 9个不 同的EML4一ALK融合基因变体 已经被确认 。融合基 因的ALK段 固定， 均为 20—29外显子片段 ，与 EML4外显子 13融合成变体 1(variant1)。它与 EML4外显子 20融合成变 体 2 (variant2)。它与外显子 6融合成变体 3a (variant3a)，外显子 6及 11个氨基酸插入形成变体 3b。 外显子 14及 14个未知来源的核苷酸插入至 ALK外显子核苷酸 50序列 区形成变体 4 (variant4)。它与 EML外显子 2形成变体 5 (variant5)，与外显子 l3形成变体 6 (variant6)。外显子 14融合至 ALK核 苷酸 13序列区形成变体 7 (variant7)，外显子 15与 ALK融合形成变体 8 (variant7)，外显子 18与 ALK融合形成变体 9 (variant9)[4]。9种变体中，最长见的是变体 1与变体 3，分别 占到 33 和 29 。 [收稿 日期]2013—06—13 [作者简介]李龙 (1988一)，男，硕士生，主要从事肿瘤专业 的研究工作；通讯作者：杨继元，E—mail：1241351449@qq．corn。 医学下旬刊 *综述与讲座 2013年 12月 不同变体在非小细胞肺癌中的作用机制及其作用强度是否有 区别暂时没有报道。 2 NSCLC中的EML4一ALK GungJinI等用 RTPCR对 167例肺癌标本 (121例腺癌 ，46例鳞癌)进 行研究 ，发现 10例 (6 )EMI4一AIK融合基因阳性 ，阳性病例在年轻患者更常见 (10．8 VS89．2 ，P一0．002)，