药物化学喹诺酮类抗菌药课件.pptVIP

第九章 化学治疗药 1909年砷凡钠明：出现“化学治疗药”这一名词 1932年磺胺类药物出现：“化学治疗药”的作用被初步定义为“用于治疗由病原微生物引起的感染性疾病” 病原微生物 细菌、真菌、病毒、寄生虫、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、 但后来发现化学治疗药的作用，不仅只限于治疗由病原微生物引起的感染，还用于治疗恶性肿瘤、糖尿病…… 化学治疗药的概念 抗微生物感染的化学治疗药 抗肿瘤化学治疗药 抗糖尿病化学治疗药 ...... 抗微生物感染的化学治疗药（化学治疗药） 病原微生物 细菌、真菌、病毒、寄生虫、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、 本章分类 第一节 喹诺酮类抗菌药 第二节 抗结核药物 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 第四节 抗真菌药物 第五节 抗病毒药物 第六节 抗寄生虫药 抗菌药 抗菌药（两类） 抗生素:微生物的代谢产物或在天然代谢物的基础上半合成、合成（氯霉素）的天然类似物，总之与天然物质紧密联系 喹诺酮类抗菌药、抗结核药物、磺胺类药物及抗菌增效剂：化学全合成药 第一节 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类药物的作用机制 抑制G-菌的DNA的螺旋酶 抑制G+菌的拓扑异构酶Ⅳ DNA是平行的双链结构，细菌的繁殖是以解开成单链的DNA链（母链）为模版，来合成子链的 DNA的复制过程需要酶的参与，这些酶比如螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ DNA的解链与复制 在DNA复制时，复制叉行进的前方DNA分子部分产生超螺旋状态，拓扑异构酶Ⅳ可松驰超螺旋状态，有利于复制叉的前进及DNA的合成。 DNA复制完成后，螺旋酶又可将DNA分子引入超螺旋，使DNA缠绕、折叠，压缩以形成染色质储存于菌体内，如果不压缩卷紧，则DNA链长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在细胞中。则无法进行接下来的DNA复制。 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ 由于哺乳动物细胞中不含螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，而是通过其它途径进行DNA的复制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。 喹诺酮类药物分类（根据结构） 萘啶（氮杂萘核）羧酸类 喹诺酮类抗菌药物的发展 第一代喹诺酮类抗菌药物 抗G- （二氢吡啶酮、α位羧基），对G+几乎无作用；抗菌谱窄，易耐药，已被淘汰 细菌的耐药性 细胞膜对药物的通透性降低 细菌DNA螺旋酶结构改变 细菌产生药泵 第二代 喹诺酮类抗菌药物 吡哌酸，1974年上市，7位引入哌嗪基，使抗革兰氏阴性菌活性增加；耐药性降低，对萘啶酸和吡咯酸耐药菌株也有抑制作用，但随着第三代喹诺酮类抗菌药物的出现，它目前也已被淘汰 第三代 （氟）喹诺酮类抗菌药物 在第二代基础上，进行6位F取代，加上7位哌嗪基，使药物不仅具有良好的抗革兰氏阴性菌活性，还具有良好的抗革兰氏阳性菌作用，故为广谱抗菌药，对G+和G-（包括铜绿假单孢菌）都有效，对支原体和衣原体及分支杆菌也有作用。第三代喹诺酮类抗菌药是目前使用的品种,××沙星。 结构:大部分为喹啉羧酸类结构(少数为萘啶羧酸类)，也称为氟喹诺酮类,以诺氟沙星（第一个上市）为参照，可以在1位、5位或8位进行改造。 诺氟沙星是第一个上市的氟喹诺酮类药物，基本上为喹啉羧酸类，其它氟喹诺酮类主要改造部位在1位、5位或8位，也可以在7位上进行较小的改变。 通过这些氟喹诺酮类药物的结构，发现结构中都含有： 二氢吡啶酮 3位羧酸 6位氟原子 7位环碱基（以哌嗪基为主） 母环基本上为喹啉环(少数为萘啶环:依诺沙星、曲伐沙星、吉米沙星) 氟喹诺酮类构效关系 母核部分以喹啉羧酸类结构为主，也可能为萘啶羧酸类（依诺沙星、曲伐沙星、吉米沙星） 3位COOH和二氢吡啶酮结构是药物与DNA螺旋酶结合部位，为抗菌活性不可缺少的部分，不可改变。A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。 但羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内金属离子（微量元素）流失，可引起缺钙、缺锌、缺铁等副作用 7位引入哌嗪基可增加药物抗革兰氏阴性菌的活性 但7位被哌嗪取代可产生对中枢的毒副作用，即与脑内GABA受体结合，使GABA受到拮抗而产生CNS症状（兴奋性增强）。改良方法：可通过哌嗪甲基化增大取代基的空间体积，7位甲基哌嗪取代的喹诺酮类药物对CNS毒性降低。 根据生物电子等排原理，7位也可被其它复杂的（双）环碱基取代，可增加抗革兰氏阳性菌的活性 当7位取代基体积增大时，药物作用的半衰期延长。