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药物性肝损伤诊治策略 浙江大学医学院附二院消化科 杜勤 药物性肝病 使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起程度不同的肝脏损害 指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题. 在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能:急性肝损伤---90%以上 慢性肝损伤 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁生命 肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品+保健品3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，半衰期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄 引起肝损害的相关药物 易引起暴发性肝衰竭的药物 麻醉药 氟烷 安氟醚 异氟烷 抗菌药 磺胺类 氨苯砜 酮康唑 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 非阿尿苷 曲伐沙星 抗惊厥药 苯妥英 丙戊酸 卡马西平 非类固醇抗炎药/止痛剂 对乙酰氨基酚 双氯芬酸 舒林酸 依托度酸 奥沙普秦 溴酚酸 其他 烟酸 拉贝洛尔 氟他胺 双硫仑 替尼酸 丙硫氧嘧啶 匹莫林 曲格列酮 奈法唑酮 急性药物性肝损伤的定义 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年. 采用国际共识意见---肝损伤(liver injury) 定义:ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上;或AST ALP和TB同时升高,其中至少有一项达正常上限2倍以上. 急性肝损伤的分型及诊断标准 肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2 混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须＞2倍，ALT/ALP≈2～5. 急性药物性肝损临床调查 肝细胞性占（51.8％～80.4％） 胆汁淤积性占（16.1％～26.5％） 混合型占（3.5％～25.93％） 药物性肝损伤临床分析思路 是否完全排除肝损伤的其他病因？ 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性） ） 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？ 诊断标准 有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内下降≥50%。 必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。 1+2+3，或其中2项+4，确诊 排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期＞15d，胆汁和混合型＞30d（除外慢代谢药） 停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降＜50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降＜50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或2排除 疑似病例 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估 RUCAM简化评分系统 1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系 评分 （1）初次治疗5～90d；后续治疗1—15d +2 （2）初次治疗＜5d或＞90d；后续治疗＞15d +1 （3）停药时间≤15d +1 2.撤药反应 （1）停药后8d内ALT从峰值下降≥50% +3 （2）停药后30d内ALT从峰值下降≥50% +2 （3）停药30