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药物性肝损伤 武汉市第七医院肝病科 李长春 2011.6.15 是药三分毒 内容 药物性肝损伤概述 药物在肝脏的代谢 药物性肝损伤的发生机制 药物性肝损伤诊断 药物性肝损伤治疗 药物性肝损伤预防 药物性肝损伤的定义 药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病 为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liver injury) 相应名词： 药物性肝损害(DILI) 药物性肝病（DILD） 药物性肝炎（Drug-induced hepatitis ） 常见引起肝损药物 1 抗菌药物氨苄青霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、头孢氨苄、安灭菌、氨曲南、红霉素、阿齐霉素、乙酰螺旋霉素、新生霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、氯霉素、磺胺甲基异唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、乙胺丁醇、呋喃妥因、呋喃唑酮、两性霉素B、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、米诺环素、酮康唑、灰黄霉素等 解热镇痛药 对乙酰氨基酚、尼美舒利、阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康、消炎痛、水杨酸类 镇静类药 安定、唑吡坦、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、丙戊酸、苯妥因钠、三氯双铜等 减肥药 奥利斯司他  常见引起肝损药物 2 心血管药 肼苯达嗪、巯甲丙脯酸、硝苯地平、心得安、胺碘酮、降脂药 吉非罗齐、非诺贝特、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀 降糖药 格列齐特、甲苯磺丁脲(甲糖宁)、氯磺丙脲、氯磺丁脲、优降糖、美他已脲，妥拉磺尿 抗甲状腺药 甲(丙)基硫氧嘧啶、甲亢平(卡比巴唑)、他巴唑 消化类 如西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、联苯双酯、双环醇 抗癌药 氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、长春新碱、 性激素药 已烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、孕酮、睾酮等 麻醉药 氨烷 部分治疗肝病药也可引起肝损伤 干扰素 联苯双酯 小柴胡汤中的柴胡 药物在肝脏中的代谢途径 肝脏的药物代谢 第Ⅰ相反应 为非极性(脂溶性)药物，通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团(如OH、NH2、COOH、SH) 第Ⅱ相反应 为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高，易于排泄的代谢产物 第Ⅲ相 也有将肝细胞向胆管系统转运分泌，由胆汁排泄称为第Ⅲ相 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) 细胞色素P450它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制 影响P450活性的因素： ?食物、营养和环境 ?年龄、性别、内分泌 ?肝病，其他疾病 ?遗传因素 CYP450具有遗传多态性 CYP450酶基因型肝脏代谢能力 CYP450酶的许多亚型如：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1等酶活性在人群分布呈遗传多态性 细胞色素P450酶多态性是引起个体对药物代谢能力差异的重要因素，根据病人的基因型肝脏代谢能力分为： 不良型代谢者(PM) 中间型代谢者(IM) 广泛型代谢者(EM) 超级型代谢者(UM) 2相药酶—结合反应酶 2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等 药物性肝损伤的发生机制 直接毒性： 药物本身具有（或经肝脏代谢后产生）有害的活性物质（如亲电子基、氧自由基等），而后者可导致组织坏死、细胞凋亡 特异体质性： 不可预测性，非剂量依赖，不可复制 过敏性(免疫特异质):一些药物或其活性代谢产物，可与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，成为新抗原 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关 1.直接毒性药物肝损伤机制 自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，导致肝细胞损伤 也可改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径 直接毒性可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制（一般仅为数小时） 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷 ?