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第14章 抗生素的作用机理 根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不同成份的作 用，可将抗生素的作用机理分为以下4种类型： 1 影响细胞壁的生成 2 影响细胞膜的功能 3 抑制核酸的生物合成 4 抑制蛋白质的生物合成 第一节 影响细胞壁生成的抗生素 细胞壁的功能：坚韧性，选择通透性，保持细胞形态，维持细胞质高渗透压 细菌细胞壁组成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白质，多糖等。 肽多糖的化学结构与生物合成（肽多糖是构成细胞壁的核心部分） （一）化学结构： 1、N－乙酰氨基葡萄糖（Glc NAc）通过β－1，4糖苷键与N－乙酰胞壁酸连接； 2、L－丙氨酸-D－谷－L－赖－D－丙； 3、甘氨酸五肽 （二）生物合成： 1、肽多糖前体的合成：即N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰胞壁酸－五肽的合成。在细胞质中进行。 2、线性多糖链的生成：在细胞膜中进行 3、线性肽多糖链的交链：在细胞膜外进行 （三）抑制肽多糖生物合成的抗生素 1、作用于肽多糖合成的第一阶段：磷霉素，环线酸氨等； 2、作用于肽多糖合成的第二阶段；万古霉素，瑞斯妥菌素，杆菌肽等； 3、作用于肽多糖合成的第三阶段：青霉素，头胞菌素类等； 作用机制（一） 作用机制 抗生素 主要作用靶位 抑制细菌细胞壁肽聚糖生物合成 ?-内酰胺类磷霉素 糖肽类 环丝氨酸 杆菌肽 抑制转肽酶活性，破坏肽聚糖相互交联； 与肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰转移酶结合，阻断UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的转化； 与D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制转糖基和转肽反应； 抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶； 抑制焦磷酸酶，阻断肽聚糖跨膜载体十一聚异戊二烯醇再生。 第二节 影响细胞膜功能的抗生素 细胞膜的功能： 结构: 液态脂质双分子层+蛋白质，是一层半透膜 选择通透性，转运营养物质，DNA复制，细胞壁合成和能量生成代谢等有关。 由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以，此类抗生素对人体毒性较大。 影响细菌细胞膜功能的抗生素有： （1）多粘菌素B及E； （2）短杆菌肽s和短杆菌酪肽； 影响真菌细胞膜功能的抗生素： 主要有多烯族抗生素，含两性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等 作用机制（二） 作用机制 抗生素 主要作用靶位 破坏微生物细胞质膜功能 多烯类 唑类抗真菌药物 托萘酯(发癣退) 多粘菌素B,粘杆菌素 短杆菌肽S 脂肽类(Daptomycin) 与组成真菌细胞膜的麦角固醇结合，破坏膜的功能； 抑制真菌羊毛固醇脱甲基酶(细胞色素P-450)，阻断麦角固醇合成； 抑制真菌角鲨烯单加氧酶； 类似阳离子洗涤剂的作用，破坏细菌细胞膜的磷脂结构； 切断细菌电子传递系统与氧化磷酸化的偶联； 与G+细菌的脂磷壁酸结合，使细胞质膜去极化，从而破坏膜的传输功能。 第三节 抑制核酸生物合成的抗生素 （一）核酸的化学组成与分子结构； （二）核酸的生物合成； （三）影响DNA模板功能的抗生素 1、丝裂霉素C：具有与烷化剂相似的作用：可使鸟嘌呤或胞嘧啶发生烷化，甚至交联（如在DNA 双链距离最近的鸟嘌呤之间）或使DNA 解聚。 2、博来霉素：（至少16种组分）：主要是导致DNA单链断裂。 3、柔毛霉素（蒽环类）：主要与DNA结合，抑制DNA与RNA的合成（嵌入→主体障碍） 4、放线菌素D：对DNA和RNA合成均有抑制作用：其机制是放线菌素D分子中的吩噁嗪环嵌入 DNA螺旋中，两内酯环与DNA分子中的脱氧鸟嘌呤核苷通过氢键相结合形成复合物，从而破坏DNA作为复制和转录模板的功能，此外还抑制RNA和DNA聚合酶反应 （四）抑制RNA合成的抗生素 如利福霉素类：在低浓度下可抑制细菌RNA聚合酶：但对DNA聚合酶，即使是高浓度也无作用，而且抑制真核细胞RNA聚合酶的浓度比抑制原核细胞RNA酶的浓度大100~10000倍。 作用机制（三） 作用机制 抗生素 主要作用靶位 抑制DNA生物合成 磺胺类 甲氧苄啶, 氨甲蝶呤,氨基蝶呤 丝裂霉素C 博来霉素 萘啶酸，奎诺酮类，新生霉素 抑制细菌二氢叶酸合成酶 抑制细菌二氢叶酸还原酶 抑制DNA复制时的双链打开 与DNA结合，切断DNA的一条链 抑制细菌DNA促旋酶(拓扑异构酶) 抑制RNA生物合成 桑吉霉素，丰加霉素 放线菌素D 蒽环类 利福霉素类 抑制转录反应 抑制DNA依赖性RNA聚合酶 抑制DNA依赖性RNA和DNA聚合酶 抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶 第四节 抑制蛋白质合成的抗生素 （一）蛋白质的生物合成： 原核生物： 核糖核蛋白体 50s+30s→70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34种蛋白质）组成；30s由（16sRNA+10种以上蛋白质）组成； 真核生物： 核糖核蛋白体