浅谈真空冷冻干燥技术用于生物制药的控制要点.docVIP

浅谈真空冷冻干燥技术用于生物制药的控制要点 【中文摘要】随着干燥技术的不断发展，真空冷冻干燥技术这一技术越发凸显其优势！尤其是在生物制品的制剂生产。真空冷冻干燥技术与传统的干燥技术相比能够保留产品的生物和化学结构及其活性的完整性，特别是在蛋白多肽类药物的运用上，对于不耐热的药物也非常适合，工艺过程对组分的破坏程度小，复水性能好，便于临床运用。当然，冷冻干燥也存在着质量风险，我们可以通过控制生产过程中的管理要点，加强过程的控制。从而提高非最终灭菌制剂的无菌保证。 【关键词】冷冻干燥，生物制药，质量风险 真空冷冻干燥是将湿物料冻结到共晶点温度下，使物料中的水分变成固态冰，然后在较高真空环境下，通过给物料加热，将冰直接升华成水蒸气，再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。该方法由于在低温及真空状态下完成对制品的脱水干燥，尤其是在生物药品中运用广范，因而成为医学生物制品中首选的干燥保存方法。 1 冷冻干燥技术的历史 早在1813年，英国的华莱斯顿(wol—laston)发明了真空冷冻干燥技术；1890年Altman在制作显微镜下观察的组织和细胞切片时，为了保持原来的成分又不使样品变形，使用了该技术，从而创建了生物制品的冷冻干燥技术。真空冷冻干燥是将湿物料冻结到共晶点温度下，使物料中的水分变成固态冰，然后在较高真空环境下，通过给物料加热，将冰直接升华成水蒸气，再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。真正真空冷冻干燥技术用于医药生物工业中，是在二战之后，人们冻干菌种、荷尔蒙、维生素、人血浆等等，各种形式的冷冻干燥设备在这个时侯相继出现，技术得到了进一步的提高。 从国家药品监督管理局数据库得知，目前国内已有注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、注射用重组人干扰素a2b、冻干鼠表皮生长因子、外用冻干重组人表皮生长因子、注射用重组链激酶、注射用重组人白介素-2、注射用重组人生长激素、注射用A群链球菌、注射用重组人干扰素a2b、冻干人凝血因子VⅢ、冻干人纤维蛋白原．向苯三酚口服冻干片等冻干药品获准上市。 2 真空冷冻干燥原理及过程中几个影响因素 冷冻干燥过程是水的物态变化和移动的过程，这种过程发生在低温低压的条件下，冷冻干燥是通过(低温)升华从冻结的生物产品中去掉水分或其他溶剂。水有3种聚合态(又称相态)，即固态、液态和气态，这3种相态之间达到平衡时必有一定的条件，这种条件称为相平衡关系。在水发生相变的过程中，当压力低于3相点的压力时，固态冰可直接转化为气态的水蒸气，这就是真空冷冻干燥原理的物理学基础。如图1 由图1可知，水的三相点A (气、液、固三相共存)温度为0°，压力为610．33 Pa，在低于A点的固、气两相平衡线上，若给以足够的热量(升华潜热)，固态的冰可以直接升华为气态的水蒸汽逸出，而不经过转化为液态水的过程。药品冷冻干燥一般分3步进行，即预冻结、升华干燥(或称第一阶段干燥)、解析干燥(或称第二阶段干燥)。 2.1 预冻干燥阶段 各种制品品在预冻后通常形成一种共晶状态，因此对于每一种需进行冷冻干燥处理的制品，都应找出其相应的共晶点温度，即制品中结构水冻结时的温度，而预冻温度也要求低于共晶点温度，最好低5℃-10℃。物料的冻结过程是放热过程，需要一定时间。为使全部产品冻结，一般在产品达到规定的预冻温度后，保持2h左右的时间。 预冻的温度过高或者过低对冻干的结果都会具有影响。温度过高产品没有完全冻结，抽真空时会引起起泡、收缩、浓缩、喷瓶等不可逆变化的发生，不仅影响产品外观，更有可能造成冻干失败；温度过低不仅造成资源浪费，而且还会影响产品成型。 所以，我们需要试验一个合适的冷却速度，以得到较高的存活率、较好的物理性状和溶解度，且有利于干燥过程中的升华。 预冻干燥中还需注意的就是真空度，真空系统的作用是排出从干燥室中抽出的不可凝性气体和空气，以建立能保持制品升华速率的真空度。高真空度有效地降低了水蒸气气流的阻力，同时在干燥过程中由于没有空气的存在，也就避免了氧化作用。但是产品降温阶段，由于板层温度始终低于制品温度，此温差引起压力梯度，导致产品中的水分不抽真空也会升华，在实际生产中，此时的升华所致的干燥层大多会阻碍以后的升华，使产品发生起皮、萎缩、分层等现象，严重时会造成冻干失败。 对于此种情况，一般来说在产品入冻干柜后充人一定量的惰性气体，使箱内成正压而减轻预冻阶段产品的升华可解决此问题。 2.2 升华干燥阶段 这是冷冻干燥中最主要的过程，目的是将上一阶段随产生的冰直接通过升华逸出。影响本阶段最主要的两个因素是压强和温度。 2.2.1 升华干燥时的温度 一般情况下升华阶段的温度应设定在共熔点以下，且越接近共熔点，升华速度越快。但在具体生产中，应该视产品的实际情况而定。对一些性质稳定、容易成型或