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RASSF1A甲基化在前列腺癌诊断中Meta研究 　　[摘要] 目的 探讨RAS相关区域家族1A基因（RASSF1A）甲基化在前列腺癌诊断中的意义。 方法 收集已发表的关于RASSF1A基因甲基化在前列腺癌与前列腺增生症中报道的国内外文献，针对结果进行统计学综合（Meta）分析。采用优势比（OR）及95%置信区间（95%CI）评价疗效，统计学分析采用RevMan 4.2软件。 结果 共9篇文献符合纳入标准，包括前列腺癌组541例和前列腺增生组258例的RASSF1A甲基化研究结果，Meta分析显示，研究文献中总的OR值及95%CI均在垂直线的右侧（OR=6.39，95%CI为4.32～9.46），差异有统计学意义（P1，95%CI1），差异有统计学意义。综合分析：9篇研究中除Jerónimo[19]外，总的OR值及95%CI均在垂直线的右侧（OR=6.39，95%CI为4.32～9.46），差异有统计学意义（P 　　2.3 发表偏倚的分析 使用RevMan 4.2软件的漏斗图对纳入文献进行分析，对已发表的文献进行发表偏倚分析，结果显示，散点分布在直线两侧，大样本文献分布在底部，小样本文献分布在顶端，散点分布并不完全对称（图2），提示纳入的文献存在一定的发表偏倚。 3 讨论 RASSF1A是RAS效应蛋白家族的一个成员，位于3染色体（3p21.3）上，其参与细胞周期调控、微管稳定、细胞黏附和凋亡等多种细胞生理过程。动物实验显示，敲除小鼠的RASSF1A基因后，细胞有丝分裂速度增加、细胞迁移率加快，从而增加肿瘤的易感性[24]，提示该基因可能作为一种抑癌基因，在肿瘤的发生进展中扮演重要作用。 Dammann等[25]首次在肺癌中发现RASSF1A启动子高甲基化现象，并且RASSF1A启动子高甲基化程度与该基因的表达缺失呈正相关。进一步研究显示，在多种肿瘤中都存在RASSF1A甲基化改变，如PCa[26]、膀胱癌[27]等。RASSF1A表达缺失可因基因缺失或突变引起，但最普遍的原因还是该基因的启动子高甲基化。RASSF1A甲基化被认为是肿瘤形成的早期事件之一，可作为肿瘤的生物标志物。 RASSF1A基因是一种新型的候选抑癌基因，在PCa中甲基化研究报道较多。经检索获得52篇文献中，符合研究要求的只有9篇文献被纳入，其中，Jerónimo等[19]研究显示在PCa组与BPH组中RASSF1A甲基化率分别为99.15%和93.33%；研究提示在PCa与BPH组织中的RASSF1A甲基化表达无明显差异。其余8篇文献报道在PCa组中存在高频率的RASSF1A启动子甲高基化现象。其中，Woodson等[18]和Kang等[20]研究显示，在BPH组中RASSF1A基因均未发生甲基化改变（0/7，0/20）。本研究汇总分析显示，在PCa组与BPH组中RASSF1A甲基化率分别为66.73%和25.19%；RASSF1A启动子高甲基化区分PCa与BPH的敏感度和特异度分别为66.73%和74.81%。PCa与BPH相比，前者RASSF1A基因高甲基化频率较高，提示RASSF1A启动子高甲基化可作为区分PCa和BPH的生物标志物。 本系统评价纳入的文献间差异较大。文献在筛选过程中发现：①部分纳入文献的研究对象的人口学特征（如年龄、种族）未描述清楚，这些特征均能影响RASSF1A启动子甲基化频率；②有些纳入文献的研究对象数量较少，代表性有限，且部分研究未采用盲法；③本系统评价纳入研究的检测甲基化方法多为敏感性较低的研究方法，新型高敏感的研究方法使用较少，有研究显示RASSF1A启动子高甲基化对PCa检测的敏感性达到99.15%，对BPH检测的敏感性为93.33%、特异性为6.67%[19]；④多数纳入研究的PCa病理分级和分期未描述清楚，使各研究结果间的同质性较差。 本研究亦存在以下局限性：①只采用OR值及95%CI两种评价指标，没有采用QUADAS评价研究质量的方法，没有同时采用诊断性试验报告标准（STARD），未进行检测研究敏感性和特异性的稳定性分析；②发表偏倚，本次研究只纳入了已公开发表的文献，但一些灰色文献尚无法获取，因而不能排除潜在的发表偏倚，在应用研究结果时应当加以考虑；③语种偏倚，检索文献的语种限于中文和英文，可能会漏检其他语种的相关研究。 综上所述，现有证据表明，RASSF1A甲基化可作为一种新的、敏感度较高的、特异性中等的区分PCa与BPH的分子标志物，能根据其阳性结果对疑似病例进行进一步检测，可作为筛查前列腺良恶性病变的一种重要的辅助手段。在PCa诊断、治疗及预防中，RASSF1A甲基化具有广阔的应用前景，但尚需高质量、大样本研究进一步论证。 [参考文献] [1] H