mTOR信号传导与能量感知及能量稳态的调控.pdfVIP

生理科学进展2013年第 44卷第5期 mTOR信号传导与能量感知及 能量稳态的调控 水 张兴中 李 自茹 李 茵 张炜真 (北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系，北京 100191) 摘要 哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白(mammaliantargetofrapamycin，roTOR)，作为一种高度保守的丝 氨酸／苏氨酸蛋 白激酶，通过感知能量稳态的变化来调节细胞周期进程和细胞生长。在大鼠实验 中，下丘脑 内的roTOR与多种摄食相关的神经递质如神经肽Y(nervepeptideY，NPY)和刺 鼠色蛋 白相关蛋 白(agouti—relatedprotein，AGRP)等共定位，在调节食物摄取 中起着至关重要的作用。除 了中枢神经系统，外周组织如胃黏膜组织中roTOR信号通路相关蛋 白与ghrelin、nesfatin一1等 胃肠 激素也有共定位现象，roTOR活性的变化会导致 ghrelin、nesfatin．1表达量的改变，进而影响中枢神 经系统调节食物摄取。此外，mTOR信号参与机体的糖脂代谢，与胰岛素抵抗和肥胖等的发生发展 密切相关。所以，mTOR信号在能量感知以及调节机体能量稳态中具有重要作用，是肥胖和2型糖 尿病等代谢性疾病治疗的新靶点。 关键词 mTOR；能量感知；能量稳态 ；肥胖 中图分类号 R34，Q591 食物摄取是个体所进行的最普遍的Et常活动。 monophosphateactivatedproteinkinase，AMPK)是机 当食物摄取不足以补充能量消耗时，机体通过分解 体能量感知的关键分子，可以感受机体能量状态，并 代谢产生能量，伴随体重的减轻；反之，则通过合成 调控 胃肠激素等摄食调节因子的表达，进一步影响 代谢将多余的能量储存在体内，伴随体重的增加。 摄食和体重。本综述主要讨论 roTOR信号通路在 而当能量平衡长期失调时，常常会导致一些代谢性 能量感知及能量稳态的调节中所起的重要作用。 疾病如肥胖等产生。可见，食物摄取的调控在肥胖 一 、mTOR的信号通路及其调控 的发生发展中起着至关重要的作用。 Rapamycin是30年前从吸水链霉菌中分离所 众所周知，食物摄取的频率和数量具有明显的 得的强效抗霉菌药，由于抗增殖特性成为研究细胞 个体差异，众多因素参与了摄食的始动、结束以及数 增殖调控的常用工具。在十八世纪90年代，通过酵 量的调控。胃肠激素中，胆囊收缩肽 (choleeystoki． 母菌的基因测序发现了rapamycin的两个靶基因一 nin，CCK)、抑 胃肽 (gastricinhibitorypolypeptide， thetargetofrapamycin1and2(TOR1andTOR2)，其 GIP)、生长抑素(somatostatin，ss)、胰高血糖素样肽 突变株可以逃离细胞周期捕捉。随后在更高等的真 I(glucagon—likepeptide1，GLP-1)和肽 YY(peptide 核生物乃至哺乳动物中也同样检测出TOR基因 YY，PYY)等饱食 因子可以有效减少食物的摄人 (mTOR)。mTOR是高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋 量。此外，脂肪因子如瘦素和脂联素等也能抑制食 白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶 (phosphati— 物摄入、增加能量消耗，从而减轻体重。而 ghrelin dylinositolkinase—relatedkinase，PIKK)家族，分子质 是迄今所发现的外周循环中唯一能增加食物摄入量 量为290kD(Yang等．2007)。mTOR有两种特殊的 的脑肠肽 (Woods等．2004)。这些摄食调控因子的 多蛋 白复合物：roTOR复合物 1(mTORcomplex1， 表达改变可以直接影