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第八章 抗精神失常药物 Paychotherapeutic Drugs 绪论 抗精神失常药物主要包括抗精神分裂药，抗抑郁药，抗焦虑药和抗燥狂药 现代社会精神疾病发病率逐年上升 药物治疗是精神疾病治疗中最有效的手段之一 8.1 抗精神分裂症药Antischizophrenic Drugs 精神分裂症（Schizophrenia）是一种病因未明的严重精神疾病，主要症状为幻觉、妄想和思维障碍 精神分裂症患者脑内多巴胺神经系统功能亢进，治疗药物多与阻断多巴胺受体有关 抗精神分裂药物分为经典的抗精分药物和非经典抗精分药物两大类 8.1 抗精神分裂症药 按照药物结构分类 吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 苯酰胺类 二苯并二氮䓬类和苯并氮氧䓬类 其他 8.1.1 吩噻嗪类Phenothiazines 吩噻嗪类药物是最早的抗精神分裂药物。 1940年代在发展抗组胺药物异丙嗪的过程中发现延长侧链分子产生安定活性 异丙嗪 Promethazine P191 左 氯丙嗪 Chlorpromazine P191 右 吩噻嗪类抗精分药 乙酰丙嗪 Acetylpromazine P192表二 以氯丙嗪活性为1，其活性1 乙酰化降低毒性 三氟丙嗪 Triflupromazine P192表三 其活性4 引入吸电子的三氟甲基提高了活性 三氟甲基是常用的一元生物电子等排体，常有较好的活性 吩噻嗪类抗精分药 奋乃静 Prephenazine P192表四 活性10 引入哌嗪基明显提高了活性 氟奋乃静 Fluprephenazine P192表五 活性50 引入哌嗪基和三氟甲基 t1/2=1天 吩噻嗪类抗精分药 氟奋乃静庚酸酯 fluprephenazine enanthate P192表六 半衰期2周 癸氟奋乃静 Fluprephenazine decanoate P192表七 半衰期4周 吩噻嗪类的构效关系 吩噻嗪类结构母核可以分为三个部分 其中linker部分特异性要求最高，三环区特异性其次，碱取代区域特异性要求最低 碱取代 Linker 三环区 吩噻嗪类的构效关系 三环区 10N取代是活性必须的 此外只有2位可以有取代基，2取代可增强活性，活性与取代基拉电子性成正比 2位取代含S用于止吐 N和S用生物电子等排体替换得到其他药物 吩噻嗪类三环区衍生药物 10N N-C硫杂蒽类抗精分药（噻吨类） 5S S-O;S--CH=CH-;S--CH2-CH2-抗抑郁药 同时替换 N，S-C，C抗焦虑药 吩噻嗪类的构效关系 linker区 吩噻嗪母核与碱取代的N之间必须相隔3个C原子 若链缩短则抗精分活性下降抗组胺活性提高 linker区必须是直链结构，若引入支链，则产生抗组胺活性 吩噻嗪类的构效关系 碱取代部分 窄的碱性取代对活性有利 哌嗪环替代脂肪胺活性提高 羟乙基哌嗪环上可引入脂肪酸酯，得到超长效药物 吩噻嗪类的构效关系 结构专属性要求：linker区最高，3个C构成的直链结构不能动，三环区其次，碱取代区专属性最低，可以做很多结构改造 氯丙嗪Chlorpromazine 吩噻嗪母核容易发生氧化反应 在金属粒子催化下可氧化成12种产物，溶液变成棕红色 安瓿中充氮气保护 溶液中加入抗氧化剂 光毒性 锥体外系反应 P194 下 锥体外系反应Extrapyramidal Symptoms, EPS 锥体外系是调控与躯体运动相关信号的中枢传导通路 锥体外系主要的神经递质是多巴胺和乙酰胆碱 抗精分药物普遍具有锥体外系反应的副作用 急性肌张力障碍：局部肌肉群不自主持续强直 静坐不能：无法静坐，反复走动原地踏步 帕金森样症状：肌张力高，震颤，运动失调 迟发运动障碍：不自主的有节律的刻板行为 是否有显著的锥体外系反应是区分经典抗精分药和非经典抗精分药的判据 氯丙嗪的光毒化反应 8.1.2 硫杂蒽类抗精分药Thioxanthenes 应用生物电子等排体替换 引入双键后有几何异构体问题 顺式异构体活性更好——顺式异构体与多巴胺受体结合更有效 氯普噻吨 Chlorprothixene P197 上 8.1.3 丁酰苯类抗精分药Butyrophenones 1958年在研究哌替啶类镇痛药过程中发现N引入丁酰苯基取代后，产生抗精分活性 氟哌啶醇最早用于临床，目前为处方量最大的抗精分药 还具有抗燥狂活性 作用迅速，但锥体外系反应强 氟哌啶醇 Haloperidol P198 中 丁酰苯类抗精分药 INN 通用名 Bromoperidol 溴哌利多 Trifluperidol 三氟哌多 Timiperone 替米哌隆 Pipamperone 匹泮哌隆 R1 -OH -OH -H -CONH2 R2 长效丁酰苯类抗精分药 五氟利多 Penfluridol P198 上二 半衰期两周 氟司必