绪论中国药科大学药物筛选.pptVIP

药 物 筛 选Drug Screening 沈 兵 Email: shenbing@ustc.edu.cn 药物的发现与开发 新药的开发 新药的开发 新药发现的科学要素 新药发现的技术 新药发现的途径 新药发现的途径 新药发现的途径 筛选?新药发现的关键环节 化合物来源 新型筛选靶标 药物发现 高通量筛选 快速 — 每天筛选数万药次 微量 — 筛选样品需要量为微克级 灵敏 — 准确判断筛选样品的活性和选择性 经济 — 筛选费用低 人们的理想－梦想－能否设计药物？ 通过筛选及分子设计寻找先导化合物 药理筛选试验 从新药发现到设计 药物的发现与开发 未来新药的发现 新药发现的经典历程 药物开发进程 (I) 药物开发进程 (II) 药物开发进程 (III) 产品开发流程图 (I) 产品开发流程图 (II) 新药发现的商业战略 现代新药研发的特征 美国药物研发转让费用结构 医药工业中的新药研发 新药发现的项目团队 新药研究的两个阶段 化合物资源 Compound resources 药物发现 DRUG DISCOVERY 药物开发 DRUG DEVELOPMENT 临床前研究 Preclinical studies 临床研究 Clinical studies 药物候选化合物 Drug candidates 药 新 药物先导化合物的发现 Discovery of lead compounds 药物先导化合物的结构优化 Lead compound structural optimization New drug Two Stages of Drug Discovery 基础研究的知识水平 存在先导化合物 治疗靶标的确认 具备生物活性筛选模型 “我也能” 与机理性研究方法 经验与专长 史例 利血平 洋地黄 经结构改造的天然产物 人工半合成青霉素 安体舒通 经结构改造的合成药物 ?-受体阻滞剂 安眠镇静剂 随机筛选的新型化合物 Proszac Viacept 化学或生化机制产品 卡托普利 西米替汀 天然产品 紫杉醇 Reminyl 化学筛选 小分子化合物 耗时长 反复测试和错误 口服有效 费用低廉 副作用大 生物技术 大分子结构 体内蛋白的复制品 作用机制明确 副作用小 费用高 口服无效 合理化药物设计 生物技术与化学之结合 重要蛋白质的生物技术复制 晶体衍射结构 计算机模拟 化学合成 费用高？ 耗时长？ 反复测试和错误？ 分子生物学 细胞生物学 基因组学 蛋白组学 生物信息学 结构生物学 计算机辅助药物设计 药物化学 高通量技术 生物芯片 天然产物 化学合成 组合化学 化合物库 筛选模型 结构优化 候选药物 筛选 天然产物 构效关系 生物技术 组合化学 固相 液相 平行合成 基因/调控元件 转录和翻译构件 离子通道/抗体/分泌蛋白 细胞转化 酶 受体 底物 动物模型 治疗药物的作用靶点 17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960 治疗药物的作用靶点总数483 化合物 合成化合物、天然产物 筛选模型 分子、细胞、器官、动物 筛选 优化 先导化合物 理论化学 计算机和 信息科学 分子生物学 药物设计 抑制剂活性 第一循环 第二循环 第三循环 100 ?M 7 ?M 14 nM 9 nM 研究进展 以计算机药物设计为龙头，多学科紧密合作的创新药物研究的新模式 结构测定 药物设计 有机合成 药理研究 新药发现 已被证实的靶点 高通量筛选 分子靶点 高通量筛选 命中 药物化学 先导化合物 分子设计 分析配体结合位点三维结构 设计全新母核或分子骨架 化学合成及验证 摸拟筛选 分子结构 相似性 化学合成药物的开发 筛选流程简图 初级筛选 高通量筛选 二级筛选 细胞、组织、器官 吸收、代谢 初步评价 毒性初步评价 三级筛选 整体动物 急性毒性测试 抗肿瘤测试 痛觉缺失测试 抗痉挛测试 抗呕吐测试 抗炎测试 抗微生物测试 抗肥胖测试 抗病毒测试 心血管系统测试 中枢神经系统测试 利尿测试 内分泌系统测试 血糖，血胆固醇/血脂测试 碰运气和高劳力筛选代价昂贵 全新化合物上市几率逐减 ? 结构改进药物在过去10年约占65% 药事管理机构对模仿药物不感兴趣 关于人体生理机制的新知识 新技术 化学 信息专家 学科组成 生物学 药理学 剂型开发 药代动力学 药物代谢 毒理学 临床研究 药事管理 工艺流程 质量保证 包装开发 生产制造 法律事务 研究管理 蛋白化学 (蛋白组学) 分子生物学 (功能基因组学) 免疫学 (生理组学) 计算机辅助药物设计 (化学组学)