正头孢化合物的合成研究进展-河北师范大学学报.PDF

( ) 第 28 卷 第 2 期 河北师范大学学报 自然科学版 Vol . 28 No . 2 2004 年 　3 月 Journal of Hebei Normal University (Natural Science Edition) Mar . 2004 3 正头孢化合物的合成研究进展 张 占辉 (河北师范大学 化学学院 ,河北 石家庄 　05009 1) 摘 　要 :3 正头孢化合物是合成头孢布烯和头孢唑肟的重要中间体. 介绍了以青霉素 G 为原料分别经 3 羟基头孢烯 、丙二烯氮杂环丁酮中间体的盐野义和大　路线 , 以及以头孢菌素 C 为原料经 3 环外亚甲基中 间体的 Schering 合成路线 ,并对各条工艺路线进行了评价. 关键词 :青霉素 G 钾 ; 头孢菌素 C ; 3 羟基头孢烯 ; 丙二烯氮杂环丁酮 ; 3 环外亚甲基 ; 3 正头孢化 合物 中图分类号 :O 623 . 83 ; R 9 14 . 5 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 (2004) 020 17407 自1929 年英国医生 Fleming 发现青霉素以来 ,人类对抗生素的研究取得了很大进展 ,但由于青霉 素抗菌谱较窄、易引起过敏性休克和不稳定等特点 ,使其应用受到限制 ,为此 ,人们对青霉素的化学结构 做了大量改造工作 , 以发现具有高效 、广谱 、低毒 、耐酶 、稳定等优点的抗生素. 3 正头孢化合物主要是 ( ) 以青霉素为原料对其母核进行改造合成的品种之一 ,它是合成第 3 代头孢菌素头孢布烯 ceftibuten 、头 ( ) 孢唑肟 ceftizoxime 等的重要中间体. 由于它的合成难度较大 ,步骤比较多 ,生产工艺及技术水平要求 较高 ,如何经济实用地合成 3 正头孢化合物是近年来半合成头孢菌素的重要研究课题. 本文中 ,笔者 就 3 正头孢化合物的合成路线 、方法作一系统介绍. 1 　由青霉素 G钾盐经 3 羟基化合物制备 这是日本盐野义公司开发的一条合成路线 ,合成工艺如图 1 所示[ 1 ] . 1. 1 　青霉素酯及其亚砜的制备 青霉素亚砜酯是实现由青霉素向头孢类抗菌素母核化学转化的重要中间体 ,工业上生成青霉素亚 砜酯的方法大致有 2 种 :一是先将青霉素 3 位上的羧基与其他试剂作用形成羧酸酯加以保护 ,再氧化制 得青霉素亚砜羧酸酯 ;二是青霉素先氧化成青霉素亚砜再酯化. 青霉素亚砜的制备采用氧化法 ,常用的氧化剂有高碘酸及其钠盐 、间氯过氧苯甲酸 、臭氧 、单过氧邻 苯二甲酸 、过氧乙酸 、过氧化氢等. 从工业化及经济性方面考虑 ,过氧化氢和过氧乙酸为首选试剂 , 目前 , 国外使用 40 %过氧乙酸作氧化剂已实现了工业化 ,但是 ,处理过氧乙酸有一定的爆炸危险 ,选择过氧化 氢作为氧化剂有实用意义 ,它具有安全 、经济 、对环境污染小等特点. 刘东志等[2 ] 以水为反应介质 ,配成 p H 为 4～6 的缓冲液 , 以50 %过氧化氢为氧化剂氧化青霉素 G 钾盐 ,产率 89 . 8 %. Nieuwenhuis 等[3 ] 用 16 %过氧化氢作氧化剂 ,在反应体系中慢慢滴加乙酸酐氧化青霉素 G 钾盐 ,酸化 ,得青霉素 G 亚砜酸 , 收率 95 . 3 %. 在以过氧化氢作为氧化剂时 ,还可以用树脂或高分子聚合物吸附青霉素 G 钾盐完成氧化 过程 ,如用强碱性阴离子交换树脂为载体的钼酸铵作为催化剂 , 以水为反应介质 ,在 20 ℃