肿瘤的异质性-浙江大学.PPT

* 肿瘤标志物 * 肿瘤治疗 常规手段：手术切除、化学治疗和放射治疗 肿瘤分子靶向治疗（targeted molecular therapy）：指以肿瘤相关的特异分子作为靶点，使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等作为药物，特异性地抑制肿瘤的生长发展 个体化医学（personalized medicine）：指根据病人基因型、基因表型或其它临床信息来定义疾病的亚型、选择治疗方案，或进行预防性检测和治疗的一门学科 * * * * * 视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein，Rb) 抑制E2F的转录活性 主要表现为等位基因丢失和突变失活 儿童视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多种肿瘤 * P53基因 生理功能：DNA损伤时，导致G1期阻滞，以有利于基因修复；DNA损伤无法修复时，P53能促进细胞凋亡 * 导致P53蛋白结构和功能改变的主要机制 基因突变（含生殖细胞突变） 等位基因丢失 高甲基化 细胞癌基因产物（如MDM2）和病毒癌基因产物（如HPV的E6及腺病毒的E1B）与之结合等 * DNA损伤的后果 DNA损伤修复过程 DNA损伤的感受、信号的传递、损伤的修复、以及终止四个步骤 三、DNA修复基因 * （一）DNA损伤类型 碱基损伤 包括碱基转换、颠换、缺失、插入、烷化及碱基脱落等 主要由化学致癌物引起，紫外线引起的嘧啶二聚体和DNA交联也属此类 染色体结构异常 包括DNA单链断裂（SSB）和DNA双链断裂（DSB） 可由电离辐射（X线和放射性同位素）以及亚硝胺类等化学物质引起 * （二）DNA修复类型 切除修复：包括碱基切除修复（base excision repair，BER）和核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER） 错配修复 链断裂修复：包括同源重组修复（homologous recombination repair，HR）和非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ） 其它DNA修复系统：如光复活修复、跨损伤修复 * （三）DNA修复基因与肿瘤易感性 切除修复基因（excision repair cross complementing，ERCC） 包括ERCC1~8等成员 参与了核苷酸切除修复通路（NER） 着色性干皮病（xeroderma pigmentosa，XP） * DNA 损伤 XPC-R23 识别碱基损伤 结合ERCC1-XPF异二聚体， 形成完全组装好的NER小体 XPG切割碱基损伤部位3’的损伤链，ERCC1-XPF切割碱基损伤部位5’的损伤链 修复合成 连接，完成DNA修复 碱基损伤的紧邻部位DNA双螺旋解旋 核苷酸切除修复通路（NER） * 错配修复基因（Mismatch repair，MMR） 错配修复的主要参与者 已克隆了人MMR基因10余个 MSH2和MLH1突变占所有检测到突变的90 %以上 遗传性非息肉性结肠癌 * 乳癌遗传相关基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA） 维持基因组稳定性，特别是在DNA双链断裂的同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）中具有重要作用 家族性乳腺癌和卵巢癌 * 四、代谢酶基因 间接致癌物的代谢转化 化学致癌物 机体 Ⅰ相反应 （phase Ⅰ reaction） Ⅱ相反应 （phase Ⅱ reaction） 氧化反应 （oxidation） 还原反应 （reduction） 水解反应 (hydrolysis） 与谷胱甘肽结合 与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合 * I相代谢酶 细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450s） II相代谢酶 环氧物水解酶 谷胱甘肽转硫酶 N-乙酰基转移酶 硫转移酶 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 * 微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应类型 羟化反应 脱烷基反应 环氧化反应 脱硫反应 脱卤反应 醇氧化反应 脱氨反应 * 第三节肿瘤侵袭与转移 * 侵袭(invasion)是指恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织的生长方式，是恶性肿瘤细胞转移的基础 转移(metastasis)是指恶性肿瘤细胞脱离原发部位，侵入淋巴管、血管或体腔等，迁移到远处特定组织器官中继续增殖生长，并形成与原发肿瘤性质相同的转移瘤的全过程 * 一、肿瘤侵袭与转移的基本过程 癌细胞脱离原发灶 穿过基底膜和间质侵袭局部组织 进入淋巴管或血管转移 在远处器官组织生长形成转移癌 * 二、肿瘤侵袭与转移的相关机制 肿瘤侵袭过程中细胞粘附分子的改变 细胞外基质的降解促进了肿瘤的转移 细胞运动因子增强肿