第七章抗肿瘤药-.ppt

* 二、蒽醌类 1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。 * 特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜 有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强 * 蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系 Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说 –具有孤对电子 1、与生物大分子的有关受体结合 2、抑制某些酶的活性中心 3、改变某些生物膜的通透性 4、共享一个共同的转运体系 * N-O-O三角形 * 蒽环类抗肿瘤药物的构效关系 ①A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。 ②C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。 ③若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。 ④N-O-O三角形环状结构为药效基团 。 * 2.盐酸米托蒽醌 化学名：1，4-二羟基-5，8 -双{2-[(2-羟乙基)氨乙基] 氨基}-9，10-蒽二酮二盐 酸盐 性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。 特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。 * 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 1. 羟基喜树碱 10-羟基喜树碱 五环稠和内酯生物碱 机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点 缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造： 伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水） 托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性） * . 硫酸长春碱 VLB 结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。 缺点：骨髓抑制，神经毒性 长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半 长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低 Free template from * 二、抗肿瘤生物碱 二、长春花生物碱类 作用于细胞周期的有丝分裂，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期，治疗白血病、恶性淋巴瘤、上皮细胞癌；常用为粉针剂； 含有吲哚环易氧化 细胞的有丝分裂过程 大肠杆菌的有丝分裂 Free template from * 三、紫杉醇类 紫杉醇和紫杉特尔 年 代 进 展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 从红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结构鉴定 1979 发表作用机制 1983 临床Ⅰ试验 1985 临床II期 1991 临床III期 1992 FDA批准上市 * 1. 紫杉醇* taxol 性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。 机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡 * 主要问题： (1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低 (2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决： (1)半合成 (2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3)结构改造 市场需求 抗癌一线用药 　销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　　350 kg/年 紫杉醇供需相差十分悬殊 图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 图2：国际紫杉醇销售额（亿美元） 药源问题 红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人 药源问题解决办法（