化学药品仿制药（原料药、制剂）处方工艺变更：补充申请相关技术要求.ppt

化学药品仿制药（原料药、制剂）处方/工艺变更 补充申请相关技术要求 江苏恒瑞医药股份有限公司 沈灵佳 2013-06-02 提 纲 • 工艺变更概述 • 原料药工艺变更的技术要求 • 制剂工艺变更的技术要求 • 结语 2 工艺变更概述 变更的含义 • 变更一般是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件 等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化 • 变和不变是相对的——药品的生命周期和持续改进 • 分析变更的合理性—评估变更的风险—进行变更的研究—提出 变更的补充申请 • 补充申请是指原申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事 项或者内容的注册申请 • 以下所指的“变更”主要涉及化学仿制药处方/工艺变更以及 关联变更 4 处方工艺变更的合理性 • 成本/环保需求：修改工艺路线/条件，缩短反应路线，起始原 料/主要反应试剂发生改变 • 安全性需要：为提高注射液无菌保证水平，改变灭菌条件 • 临床/市场需要：在已有规格基础上增加规格，处方工艺变化 • 提高质量：提高溶出度，调整处方中崩解剂的种类或已有崩 解剂的用量 • 改善稳定性：为改善片剂中药物的稳定性，将湿法制粒改为 干法制粒 • 适应生产条件：扩大再生产/生产布局调整，设备发生改变， 主要工艺参数随之发生变化 5 变更的风险评估 • 安全性：杂质（杂质限度、杂质谱） • 有效性：溶出（溶出度、溶出曲线） • 质量可控性：关键质量属性（CQA）及其方法 6 符合原质量标准即可？ 与变更前/原研产品比较？ 变更分类 III类变更 变更程度及相应的变更研究 显著变化 通过系列的研究工作证明变更对产品品质 没有产生负面影响 II类变更 I类变更 （药学研究+有效性研究） 限定条件的变化 通过相应的研究工作证明变更对产品品质 不产生影响 （药学研究） 限定条件的微小变化 凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质 基本不产生影响 （评估/药学研究） 风 险 大 小 变更的分类 变更的注册事项 • 补5、变更药品规格 • 补6、变更药品处方中已有药用要求的辅料 • 补7、改变影响药品质量的生产工艺 • 补8、修改药品注册标准。 • 补10、注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直 接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的 包装材料或者容器 8 注册事项 变更规格 变更辅料 改变工艺 修订标准 改变包 材容器 1.批准 文件 + + + + + 2.证明性 文件 + + + + + 3.说明 书样稿 + 注2 注2 注2 注2 4.标签 样稿 + 注2 注2 注2 注2 5.药学 资料 + + + + + 6.药理毒 理资料 － ± － － － 7.临床 资料 注1 ± － － － 注1：提供临床使用情况报告或文献 注2：如有修改应当提供 9 变更需要申报的资料 申报资料项目 原料药工艺变更的技术要求 变更的种类及要求 • 原料药工艺变更 – 改变合成路线 – 缩短合成步骤 – 改变合成方法 • 要求不变 – 结构不变化 – 质量不降低 – 稳定性保证 – 改变反应试剂 – 改变反应条件 变更研究：结构确证、质量研究、工艺验证和稳定性试验 11 结构确证 • 骨架结构：IR（特征官能团）、UV（共轭体系/发色团）、元 素分析/高分辨MS（元素组成和分子量、分子式）、NMR（ C/H数、取代位置、空间排列等） • 构型： XRSD/旋光/CD • 晶型： XRPD/DSC • 结晶水/溶剂化物： DSC/TG • 粒度及分布：对于粒径影响溶出和吸收的难溶性药物 12 质量研究 • 中控 – 起始原料：特别是缩短合成步骤后成为复杂结构的起始原 料，对终产品的CQA会产生直接的影响，需要根据该起始 原料的合成方法进行全面的质量研究，并制定全面而严格 的质控标准（如异构体杂质控制） – 中间体：根据工艺变更情况确定影响终产品CQA的中控指 标和限度要求 13 质量研究-杂质 • 杂质及杂质谱 – 变更工艺后的杂质谱会发生变化，分析杂质来源/归属 – 根据新工艺重新进行杂质及专属性等方法学研究 – 对变更前后的杂质谱（杂质个数和杂质含量）进行比较（ 新检出的杂质？杂质水平？）