《兽医药理学》皮质激素.pptVIP

肾上腺皮质激素类药物 一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 二、化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 糖皮质激素 一、生理效应 糖代谢 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ，脂肪重新分布 水电解质代谢 水钠潴留;低血钾；低血钙 核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取 二、药理作用 1.抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合 作用机制 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素 lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽 抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附; 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC 增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制一氧化氮合成酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 2.抗过敏作用(免疫抑制作用) 抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等 免疫抑制作用机制 诱导淋巴细胞DNA降解; 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 3. 抗休克作用 作用机制 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩张血管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 4. 抗毒素 提高机体对细菌内毒素的耐受力,但不能中和内毒素。不能保护机体受外毒素的损害. 5. 其他作用 退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少 中枢神经系统 减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松 三、作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，