药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法.pptVIP

　　药物化学 本章主要内容 先导化合物的发现 先导化合的优化 药物设计 药物研发的四个阶段 靶分子的确定和选择 靶分子的优化 先导化合物的发现 （Lead discovery） 先导化合物优化 （Lead Optimization） 先导化合物Lead compound 简称先导物(Lead)，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 有独特的结构 具有一定活性的化合物(缺陷) 是现代新药研究的出发点 一、从天然产物活性成分中发现先导物 目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。 可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 植物 植物 从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的 倍半萜过氧化物 对耐疟原虫有极高的杀灭作用 植物 动物 1965年，Ferreira从巴西毒蛇毒液中分离出九肽替普罗肽(谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯)，具有降血压作用，不能口服。 以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利，开创了一类新的抗高血压药物。 二、通过分子生物学途径发现先导化合物 H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物， 如西咪替丁（Cimetidine），用于溃疡病的治疗。 基于结构的药物设计 基于结构的药物设计 1929年青霉素的发现 异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。 四、从代谢产物中发现先导化合物 药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。 代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。 五、从临床药物的副作用或者老药新用途中 发现新药 药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药 异烟肼的抗抑郁副作用 异烟肼(Isoniazid)：抗结核药物，服用后出现情绪高涨(结核病人体征不相符) 抑制单胺氧化酶 抗抑郁先导化合物 异丙烟肼类抗抑郁药。 异丙嗪的镇静“副作用” 异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪，开发出吩噻嗪类抗精神病药物。 利用计算机辅助药物筛选的方法称为虚拟筛选(Virtual screening)。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)、药代动力学性质、毒性、知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 类药性 Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准: 相对分子质量在500以下； 计算的脂水分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值小于5； 氢键的给体不超过5个:X-H(OH、NH2、RNH) 氢键的接受体不超过10个:带孤对电子的N、O、F、S 可旋转键的数量不超过10个。(删去) ADMET 八、通过其他方法得到先导化合物 组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建结构多样性的化合物库。 组合化学能高效、大批量地合成化合物，配合高通量筛选，大大加速了先导化合物的发现速度。 分子水平和细胞水平的实验方法(筛选模型)是实现高通量筛选药物筛选的技术基础。 高通量筛选的特点 快速-每天筛选数万药次 微量-筛选样品需要量为微克级 灵敏-准确判断筛选样品的活性和选择性(自动化操作系统) 经济-筛选费用低 3．综合技术平台 （2）开环和闭环 4.官能团的改变 二、生物电子等排 (Bioisosteris) 电子等排体 具有相同原子数和价电子的原子或分子有相同的电子数和排列方式，具有相同的性质。 扩大到外层电子数相等的原子或原