药物化学第四章--药物代谢反应-2.pptVIP

　　药物化学 有些药物在体内的代谢产物具有活性，于是可以直接将其活性代谢物作为药用。 例如地西泮在肝脏内经过N-去甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮，该药物仍具镇静、催眠、抗焦虑活性。 奥沙西泮的作用与地西泮相似，但作用较弱，半衰期短，清除快，适用于老年人及肝肾功能不良者。 本章小结 1、掌握药物的代谢的体内过程 2、熟悉药物在体内代谢官能团反应、结合反应的类型，特点及作用 3、理解药物代谢原理在新药研究开发中的作用及应用 利用这一特性，人们把一些含有羧基、醇或酚羟基的药物制成酯以改变其极性， 并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。 这些药物，称作原来的药物的前药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。 邻甲苯胺体内变为N-氧化物 磺酰胺类抗菌药物磺胺地索辛（sulfadimethoxine）经结合反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合普遍 形成的酰化辅酶A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内异构体的转化。故在临床上布洛芬可以使用消旋体。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应，当多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。 结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等，当体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径。 导致肝中毒 –代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径 ??体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽 –但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 –亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合 由上述过程可以看出结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。 在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物。 当超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。 常用药维C银翘片是含有化学成分维生素C、马来酸氯苯那敏（又称扑尔敏）、对乙酰氨基酚（又称扑热息痛）的中西药复方制剂。2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维C银翘片的病例报告数共计1885例，严重病例报告共计48例，无死亡报告。其严重病例的不良反应表现为：全身发疹型皮疹伴瘙痒、严重荨麻疹、重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解症；肝功能异常；过敏性休克、过敏样反应、昏厥；间质性肾炎；白细胞减少、溶血性贫血等。  非邻二酚羟基结构，如单酚羟基、其他二酚羟基一般不发生酚羟基甲基化。支气管扩张药特布他林（terbutaline）含有两个间位羟基，不发生甲基化代谢 。 对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应 应适当减少用药量 药物分子潜伏最多的任务是顺利通过胃肠道吸收。能顺利的通过胃肠道吸收入血并不是一件容易的事， 氨苄西林是耐酸、广谱、半合成青霉素，虽然可以口服，但是吸收很差，氨苄西林在胃肠道以离子形式存在，生物利用度只有20%-40% ，那是因为极性的羧基基团脂溶性差，影响了药物分子穿越胃肠道的生物膜。可以把氨苄西林的侧链羧基设计成双脂前药，经过代谢酶的水解作用，释放出甲醛或乙醛以及氨苄西林，从而发挥药效。匹氨西林和巴氨西林生物利用度95% 脂溶性增加，口服定量吸收。体内抗菌活性作用增强1-4倍，血药浓度高，半衰期长。 问题：请用药物化学原理解释服用头孢类抗菌素后是否可用饮酒？ 先导物(Lead)，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质 在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，R-（?）-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-（?）-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合。 布洛芬 差向异构化 辅酶A R-酰化辅酶A S-酰化辅酶A 布洛芬 体内异构体的转化 问题：从药物代谢的角度分析幼儿使用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，那种药更安全？ 四、谷胱甘肽结合（glutathione cojugation） 谷胱甘肽（glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的含有硫醇基团的三肽化合物。 硫醇基（SH）具有