第12章 基于受体结构的药物分子设计.pptxVIP

第十二章 基于受体结构的药物分子设计 计算机辅助药物设计（CADD，Computer-Aided Drug Design） 一、基于受体结构的药物设计 1. 分子对接：根据受体结构搜寻配体 2. 全新药物设计：根据受体结构构建配体 二、基于配体结构的药物设计 第一节 靶蛋白结构的预测 实验测定蛋白质结构的主要方法： x-射线晶体学方法 获得单晶比较困难 多维核磁共振技术 不需要培养蛋白质单晶，能测定蛋白质溶液结构。 仅适用于小蛋白质。 蛋白质三维结构的测定远远滞后于一级结构的测定 第一节 靶蛋白结构的预测 预测蛋白质结构 1. 同源建模：已知目标蛋白质和同源蛋白质的一级结构，以及同源蛋白质的三维结构，建立目标蛋白质的三维结构。 2. 折叠识别 3. 从头预测 结合部位结构 第一节 靶蛋白结构的预测 同源建模的主要步骤： 1. 目标序列与同源模板序列的比对 2. 确定保守区和变异区 3. 构建目标蛋白的保守区 4. 构建目标蛋白的变异区 5. 安装侧链 6. 对建模结构进行优化和评估 第二节 分子对接与虚拟筛选 分子对接 （molecular docking）：通过研究小分子配体与受体相互作用进行药物分子筛选的方法。 虚拟筛选（virtual screening，in silico screening）：基于分子对接的（化合物）数据库搜索方法。 现有化合物：~2000万 虚拟筛选能力：~1万/天 第二节 分子对接与虚拟筛选 2型糖尿病靶标:蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B） 高通量筛选 虚拟筛选 筛选数目 4000000 4000000 体外实验样品 4000000 365 IC50100μmol/L 85 127 IC5010μmol/L 6 21 命中率 0.021% 34.8% 第二节 分子对接与虚拟筛选 上海药物所：根据SARS冠状病毒（SARS-CoV）蛋白水解酶（Mpro）的同源蛋白模拟结构，虚拟筛选了现有药物库MDL/CMC从中发现具有抗精神分裂和抗炎作用的老药肉桂硫胺是SARS-CoV Mpro的抑制剂，酶水平抑制活性IC50为5.0μM。 第二节 分子对接与虚拟筛选 北大化学系：基于SARS冠状病毒3CL蛋白酶的三维结构，对现有化学试剂及临床用药数据库进行虚拟筛选，发现了活性IC50为0.67μM的SARS-3CL抑制剂。 第二节 分子对接与虚拟筛选 易瑞沙-阿斯利康制药 特罗凯-罗氏制药 EGFR激酶的晶体结构和 易瑞沙及特罗凯的结合位点 凯美纳-贝达药业 第二节 分子对接与虚拟筛选 高通量筛选（high through put screening, HTS）：以分组水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对实验数据进行分析处理，在短时间内可以筛选大量样品的方法。(P253) 以酶活性、受体结合、受体功能的改变作为检测指标。 第二节 分子对接与虚拟筛选 高内涵筛选（high content screnning, HCS）：在保持细胞结构和功能结构完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。（P281） 第三节 全新药物设计 全新药物设计（de novo drug design）：根据靶点活性部位的形状和性质要求，通过计算机自动构建出结构互补的新配体分子。 模板定位法 在受体活性部位用模板构建出形状互补的图形骨架，然后再根据其它性质如静电、疏水、氢键等把图形骨架转化为具体分子。 第三节 全新药物设计 2. 原子生长法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相互作用，逐个添加原子，最后生长出与受体活性部位性质和形状互补的分子。 分子碎片法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相互作用，筛选出与其性质和形状互补的碎片，再将这些碎片连接成完整的分子。