百可利对6羟多巴胺不同注射位点帕金森病模型大-国家药物筛选中心.pdfVIP

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１５Ｍａｙ；３１（５）：６２３～３０ ·６２３· 2015-04-15 15:44/kcms/detail/34.1086.R1545.009.html 网络出版时间：　网络出版地址： ◇论　　著◇ 百可利对６羟多巴胺不同注射位点帕金森病模型大鼠的治疗作用 １ １ １ １ １ １ ２，３ １，３ 何国荣 ，穆　鑫 ，李晓秀 ，王月华 ，方莲花 ，孙　岚 ，吕　扬 ，杜冠华 （中国医学科学院北京协和医学院药物研究所１．“药物靶点研究与新药筛选”北京市重点实验室、 ２．“晶型药物研究”北京市重点实验室、３．“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室，北京　１０００５０） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１５．０５．００８ 　　帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是严重危害 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１５）０５－０６２３－０８ 中老年人健康的神经退行性疾病，目前现有的治疗 中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ３２２８１；Ｒ２８２７１；Ｒ７４５７０５３１ 药物有很大的局限性和副作用，因此建立能够反映 摘要：目的　观察百可利对６羟多巴胺（６ＯＨＤＡ）内侧前脑 ＰＤ临床病因、病理过程的动物模型，寻找新的有效 束（ＭＦＢ）和纹状体尾壳核（ＣＰｕ）两个不同注射位点帕金森 防治ＰＤ的药物具有重要意义。６羟基多巴胺（６ 病（ＰＤ）模型大鼠的治疗作用，两个注射位点模型分别记为： ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ，６ＯＨＤＡ）是制备 ＰＤ大鼠模型的 ＭＦＢＭ，ＣＰｕＭ。方法　运用６ＯＨＤＡ两点注射法，损毁大 鼠左侧中脑多巴胺能神经元，制备ＰＤ模型。记录大鼠后肢 常用神经毒性化合物，动物脑内注射该化合物后可 肌电（ＥＭＧ）信号频率观察肌肉震颤；测定大鼠自主活动；电 以诱导ＰＤ动物模型，具有明显的ＰＤ临床特征。实 化学法检测纹状体内多巴胺（ＤＡ）及其代谢产物含量；免疫 验证明，制备ＰＤ模型的注射位点为黑质纹状体通 组化法检测大鼠脑内酪氨酸羟化酶（ＴＨ）、ＯＸ４２表达；观察 路，但不同注射位点对动物模型的病理特征影响很 神经元超微结构变化。结果　给药３周后，两个注射位点的 大。 模型组行为改变趋势一致，百可利在两个注射位点的模型动 黑质纹状体通路的多巴胺（ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）能 物上药效表现不同，在ＣＰｕＭ组可明显提高ＰＤ大鼠自主活 神经元位于黑质致密部（ｐａｒｓｃｏｍｐａｃｔａｏｆｓｕｂｓｔａｎｔｉａ 动数（Ｐ＜００５）。ＥＭＧ信号分析显示，在ＭＦＢＭ组，给予百 ｎｉｇｒａ，ＳＮｃ），其轴突通过内侧前脑束（ｍｅｄｉａｌｆｏｒｅ 可利，肌电频率降低５５％；在ＣＰｕＭ组，给予百可利，肌电频 ｂｒａｉｎｂｕｎｄｌｅ，ＭＦＢ），终止于纹状体尾壳核（ｃａｕｄａｔｅ 率降低６０％。ＥＭＧ时效研究表明，在 ＣＰｕＭ组，百可利药 ｐｕｔａｍｅｎ，ＣＰｕ），由于这些部位的ＤＡ能神经元丢 效持续４２０ｍｉｎ以上。纹状体递质水平显示，两个注射位点 失，导致纹状体ＤＡ含量下降，最终导致运动功能受 的模型组ＤＡ递质水平差异很大，在 ＣＰｕＭ组，百可利能够 明显升高ＤＡ水平（Ｐ＜００５）。两个注射位点的模型组免疫 损，出现ＰＤ的典型症状［１－２］。在黑质纹状体通路 组织化学结果趋势一致，在ＣＰｕＭ组，百可利有更明显神经 的３个位点中，ＳＮｃ结构微小，精确注射６ＯＨＤＡ到 元保护作用（ 这个位点非常困难，而