ANCA相关小血管炎的进展(赵明辉).docVIP

ANCA相关小血管炎的进展 赵明辉 北京大学肾脏病研究所暨北大医院肾内科，北京 100034 ANCA相关小血管炎主要指韦格纳肉芽肿病，现称肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis, GPA）、显微镜下型多血管炎（MPA）和Churg-Strauss 综合征，现称为嗜酸性粒细胞性GPA（EGPA）。ANCA是其血清学诊断工具。C-ANCA多见于GPA，其靶抗原为蛋白酶3（PR3），P-ANCA主要见于MPA，其主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）。北京大学肾脏病研究所临检室在近5年新检测出ANCA阳性血清1353例，说明该类疾病在我国较为常见。 一、临床和病理特点 虽然ANCA相关小血管炎可见于各年龄组，但近一半的患者为65岁以上的老年人。患者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性症状。 本病几乎可以累及任何一个系统器官。患者起病急性或隐匿，通常从局部开始发病，如GPA多首先累及上呼吸道，逐渐进展至下呼吸道和肾脏受累的系统性疾病。肾脏受累多表现为血尿，蛋白尿和肾功能受累，半数以上表现为急进性肾小球肾炎。相比较而言，MPA的肾脏受累发生率更高、肾脏受累较重，而且肾脏可以为唯一受累器官。肾脏病变不经治疗病情可急剧恶化。EGPA国内发病率相对低，常于哮喘后平均3年内发生，而且相隔时间短则提示预后不良，EGPA伴高滴度ANCA者肾损害程度可与GPA、MPA等相仿。 肾外表现中最值得注意的是肺部病变，临床上可有哮喘、咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。MPA患者胸片可显示双侧中下野小叶性炎症，或因肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布。CT检查常可见肺间质纤维化征象。GPA肺部可见非特异性炎症浸润、多发结节或形成空洞；其它可有眼、耳、鼻和喉部等的受累。 肾脏是AAV最易受累的脏器，特别是MPA。肾脏病理以少免疫沉积性坏死性新月体肾炎为共同特征。免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着。光学显微镜检查多表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成，约有约40％病人达到新月体肾炎的诊断标准，即50%以上的肾小球有大新月体形成。一般肾小球内无明显细胞增殖。肾小球毛细血管袢坏死区域肾小球基底（GBM）断裂，包曼氏囊壁粘连、破裂，肾小球周围可伴有多核巨细胞。肾脏病理上值得注意的特点为：肾活检标本内经常具有多种不同病变和/或病变的不同阶段，如细胞性和纤维性新月体，节段性坏死性肾小球和肾小球球性硬化等同时存在。 部分肾活检标本可显示肾小球以外的肾小动脉呈纤维素样坏死。肾间质常有不同程度、范围不一的炎症细胞浸润，通常为淋巴细胞、单核细胞和浆细胞，偶可较为丰富的嗜酸性粒细胞。肾间质病变程度、范围与肾小球病变严重性和受累肾小球的比例相关。病变后期肾间质广泛纤维化和肾小管萎缩。偶在肾间质可见上皮样细胞、多核巨细胞形成以血管为中心的肉芽肿样病变。 二、我国ANCA相关小血管炎的特点 我国ANCA相关小血管炎以MPA为主，约占80%，GPA约占20%，而EGPA则相对少见。MPA患者多见于老年人。由于我国临床医师对ANCA相关小血管炎认识仍存在较大不足，甚至在部分地区仍不认识该病，因此确诊时间相对较长，确诊时脏器损害多较重，部分患者（特别是MPA患者）已经发展为肺间质纤维化，肾脏病变常为新旧病变夹杂存在。因此往往在免疫抑制治疗后也不可避免地遗留慢性病变。影响了病人的长期预后。 我国患者血清ANCA多识别MPO，其中多数为MPA。应引起重视的是即使临床上诊断为GPA者，其ANCA识别MPO者也达半数以上。成为我国ANCA相关小血管炎的突出特点。 在超过65岁以上的老年AAV患者中。约95%其血清ANCA识别MPO。老年AAV患者预后差。发病时的老龄、肾损害和继发肺部感染是患者死亡的独立危险因素；而老龄和肺间质纤维化则是发生继发肺部感染的独立危险因素。需要注意的是，免疫抑制治疗后发生的继发肺部感染已经成为AAV（特别是老年）患者的第一位死因。因此，老年人接受免疫抑制治疗应相应减少剂量以避免继发感染。 三、发病机制的研究进展 ANCA与原发性小血管炎之间的密切关系提示ANCA很可能在发病机制中起重要作用。近年的重大突破是应用小鼠MPO免疫MPO缺陷小鼠从而引起抗MPO的免疫反应，之后将其抗MPO抗体或抗MPO阳性的脾细胞输注给T/B细胞免疫缺陷的Rag-/-小鼠，后者即可发生少免疫沉积性坏死性血管炎。说明抗MPO抗体在发病机制中起到了重要作用。 体外实验证实ANCA可以使经过预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，从而导致内皮细胞的损伤。 ANCA的产生机制尚不清楚，虽然在