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动脉粥样硬化中生物标志物的研究进展 南方医科大学南方医院 许顶立 Clinical Manifestations of Atherosclerosis Coronary heart disease Angina pectoris, myocardial infarction, sudden cardiac death, congestive heart failure (CHF), and arrhythmias Cerebrovascular disease Transient ischaemic attack, stroke Peripheral vascular disease Intermittent claudication, gangrene, cold feet, painful feet, impotence Atherosclerosis 一词诞生于1904年。 病因学研究方面还没有突破性进展，至今仍未能确定AS的始动病因。 动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）是由德国病理学家Virchow于1863年所提出。 1983年由Steinberg提出的氧化应激学说，强调oxLDL 在动脉粥样硬化病变发生的中心地位。 Benditt1976年提出 单克隆学说。 1966年Constantinides描述了动脉粥样硬化斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。 Muller 1989年开始关于急性心血管疾病触发性的研究，描述了“动脉粥样性斑块变得易于破裂”的现象。5年后，他创造了“vulnerable plaque， 脆性斑块”这个术语。 动脉粥样硬化的炎症学说（Inflammatory hypothesis）同样由Virchow于1856年所提出。 1976年R.Ross提出的“损伤-反应”学说是当时对AS病变性质的代表性认识。 1999年Ross就炎症在动脉粥样硬化中的作用做了综合论述，使动脉粥样硬化的炎症学说很多内容得到更新和丰富。 自1961年 Kannel在 Framingham 研究中首次提出冠心病危险因素这一概念以来，大规模的人群调查研究发现了许多危险因素，1983年已报道256种，目前达三百余种。 Historical Model of Atherogenesis New Paradigm 什么是生物标志物 2001年美国FDA定义：生物标志物是能够客观反映和评价某一正常生理过程、病理生理过程或者药物治疗反应的特征性指标。 理想的生物标志物应符合以下条件 1、可以通过血液、尿液或者穿刺活检组织方便地获取样品。检测方法应敏感、快速、便捷、费用合理。 2、样品水平与所反映的临床现象之间存在因果关系或间接联系。可以实时动态地反映病情变化或治疗效果，对临床诊治病人有较好的指导作用。 3、具有较好的诊断、危险分层和预后估计的价值。 Framingham长期心脏研究证明胆固醇是发生心血管疾病主要危险因素。首次提出总胆固醇及LDL是动脉粥样硬化的生物标志物。 Relationship Between Cholesterol and CHD Risk: Framingham Study Relationship of Serum Cholesterol to Mortality: Seven Countries Study 事实上，动脉粥样硬化是一个多病因，形成机制非常复杂的疾病，除了脂质浸润外，还包括一系列炎症反应、氧化应激、内皮功能损伤以及血栓形成、免疫系统和凝血-纤溶系统的激活等。 参与上述过程的各种炎症反应物、氧化应激产物、细胞黏附分子、细胞因子等物质作为动脉粥样硬化的生物标志物成为近年来的研究热点。目前文献报道动脉粥样硬化的生物标志物已有40余种。 动脉粥样硬化生物标志物 体内试验与体外试验表明，在动脉粥样硬化形成的各个阶段都有相应的生物标志物表达产生 C反应蛋白 C反应蛋白是目前研究最多的动脉粥样硬化的生物标志物。它是一种炎症标志物，是机体急性炎症期产物，由肝细胞在感染、损伤等应激条件下受IL-6诱导合成。 1985年，Vlaicu等从人主动脉粥样硬化内膜中提取出CRP分子，首次证明CRP存在于动脉粥样硬化病变中。 大量临床前瞻性研究和病例对照研究证明CRP和动脉粥样硬化有关，是动脉粥样硬化独立的预测因子。 Risk of CV death/MI or stroke with increased hs-CRP levels CRP不仅是AS的预测因子，而且在Framingham 危险度评分与LDL基础上可对心血管病的预后做进一步评估。 Multivariable-