铜累积病.docVIP

第二十章 铜累积病 病因与发病机理 诊断与鉴别诊断 病理 治疗 临床表现 铜累积病（copper storage diseases, Wilson’s disease）是由于先天性的铜代谢障碍所引起的一组全身性疾病，呈常染色体隐性遗传。临床上主要表现为肝脏损害、锥体外系症状及角膜色素环三联征，又称为肝脑变性。本病首先由英国神经病学家Wilson于1912年进行报道，并正式命名为肝豆状核变性，故又名Wilson病。本病散发于世界各地与不同民族，以东欧的犹太人、中东阿拉伯人、意大利人等人群较为多见。Wilson病是一种少见病，估计的患病率约为1/16万左右。据报道，本病的纯合子基因频率约为1:200，杂合子频率为1:100。在我国华东地区进行的调查显示，该地区Wilson病的患病率为1/20万，纯合子基因频率为1:400，杂合子频率为1:200[1]。 铜是人体必需的微量元素。正常人体内的铜含量约为100～150mg，主要分布于血液和各种组织的蛋白质中，其中以肝脏和大脑中的含量为最高，肝脏是铜代谢的主要器官。人体每日所需的铜为2.5mg左右。通常，每日可从食物中摄取2～5mg铜。食物中的铜经肠道吸收后，其中90%～95%与肝脏的α2球蛋白结合成为铜蓝蛋白；其余的5%～10%在血中与白蛋白结合，并以此形式将铜转运至红细胞和机体各组织。铜与血浆白蛋白的结合较为疏松，其中的铜容易分离出来而成为具有细胞毒性作用的游离铜。在肝脏，铜与肝细胞内的金属硫蛋白结合，形成无毒性的复合物，并在肝细胞溶酶体的作用下随胆汁排入肠道。每日由粪便排出的铜约为2～5mg，仅有不足10%的铜是从肾脏排出的。不同年龄阶段的血清铜蓝蛋白水平与肝脏含铜量各不相同。新生儿的血清铜和铜蓝蛋白水平均较低，而肝脏的含铜量较高。在出生后的1岁之内，血清铜蓝蛋白水平升高，肝脏含铜量下降，逐渐达到正常水平。 【病因与发病机制】 目前认为Wilson病的发生是由于肝细胞内铜转运的P型ATP酶缺陷所致。其基因ATP7B定位于染色体13ql4.3，具有D13S133、D13S296、D13S301和D13S295等4个标记位点[2]，呈隐性遗传。现已发现该基因可发生100多种变异，包括移位突变、点突变、无义突变、错义突变、缺失突变、插入突变、剪拼接点突变、编码区外显子跳跃等，且不同人群的基因变异情况各不相同[2-6]。欧洲人14号外显子的His1069Gln突变率较高[7]，我国台湾地区则8号外显子的T2273A突变较多见[8]。 此外，本病的发病机理可能还涉及到以下几个方面：①肝细胞溶酶体功能缺陷，使铜的排泄发生障碍；②肝细胞内可与铜结合的α2-球蛋白减少，使铜蓝蛋白的合成减少；③肝脏可合成一种与铜具有高度亲和力的金属硫蛋白，在肝内结合大量的铜而引起铜蓄积，同时可进一步减少铜蓝蛋白的合成，使铜的排出减少；④出生后体内铜代谢转变过程中的调节基因发生突变。 患者在6岁前一般很少出现临床症状。直到青春期前后，积蓄在肝内的铜才会逐渐超过肝脏与铜的结合能力，肝内的铜被急速或缓慢地释放到血液。过多的铜与血清白蛋白形成疏松结合，并转运至肝脏、大脑、肾脏和角膜等器官和组织，透过血管壁沉积在组织中，引起组织结构与功能损害。 【病理】 早期的肝脏改变主要为肝细胞的脂肪变性和核内糖原异常堆积。电镜下，可见线粒体的特征性改变，包括：巨大线粒体、内膜与外膜脱离、线粒体嵴扩张、嵴间及体内出现脂肪颗粒及空泡，肝细胞质和溶酶体内有铜沉积。随着病程的进展，逐渐出现单个的肝细胞呈溶解性坏死，常伴有淋巴细胞浸润；胆管系统胆汁淤积；肝小叶界板碎片状坏死及桥接坏死等。病情严重者可发生广泛的肝细胞坏死。晚期肝坏死范围扩大，出现纤维化及胆管增生，并在小结节型肝硬变以及伴有细胞内玻璃样（Mallory）小体形成的基础上，逐渐转变为大结节型肝硬变，可引起继发性的脾肿大。 脑部病理改变以基底节，特别是豆状核最为明显。大脑皮质以额叶受累较为明显，丘脑底核、红核、齿状核及桥脑等部位均可受累。肉眼见脑基底节软化、萎缩、色素沉着，呈棕红色，可有空洞形成。镜下病变区呈海绵状变性，有空泡形成，伴巨噬细胞浸润。神经元细胞逐渐发生坏死，星状胶质细胞增生，可出现直径在10～20μm以上、异形或多核的Ⅰ型Alzheimer细胞和体积轻度增大、呈空泡状、核扭曲、有l～2个核膜增厚核仁的Ⅱ型 Alzheimer细胞以及直径达35μm、胞浆丰富、呈泡沫状、无胞突的Opalski细胞等。继发性脱髓鞘改变常较明显。 细小的含铜色素颗粒沉积于边缘角膜的后弹力层细胞，形成具有本病特征的角膜色素环，多数呈棕绿色。肾脏改变较轻，一般不影响肾功能，但可出现蛋白尿、血尿、肾小管酸中毒等。 【临床表现】 患儿出生时即存在铜代谢的障碍。但