发育毒性与致畸作用 - 苏州大学教务部.ppt

流行病学研究和人类的证据 发育毒性的人类流行病学调查比较困难 足够大的人群 足够明显的效应 妊娠失败在一般人群中难以发现 流产导致畸胎率失真 暴露和效应记录误差 病例报告和出生缺陷监测登记对发现潜在的发育毒物具有重要作用 流行病学研究和人类的证据 致畸化学物的分类 基准 A类 B类 C类 D类 1.最小母体中毒剂量与最小致畸剂量之比值 远大于1 大于1或两剂量间有重叠 小于1 母体中毒时无致畸 2.畸胎率 高，与剂量有关 高，与剂量有关 低，与剂量有关 － 3.较低剂量时畸形的类型 有特定的器官系统 一般为多发性，也可能有特定的特点 无特异性，广泛多发 － 4.靶细胞 特定细胞 特定细胞 泛化，非特定细胞 不详 5.安全系数范围 ～400 ～300 ～250 ～100 流行病学研究和人类的证据 妊娠期用药类型 人群研究结果 ? 动物实验结果 + - 无可用资料 + X或D X或D X或D - B A A或B 无可用资料 C1 B C2 流行病学研究和人类的证据 Wilson提出的确定人类新的致畸物的标准 1.某种特异的缺陷或几种缺陷综合症的发病率突然增加 2.缺陷的增加与某种已知的环境改变，如某种新药的广泛使用巧合 3.已知在妊娠的特殊阶段接触的环境改变，产生有特征性的缺陷综合症 4.缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其它普通因子 发育毒性的替代试验 替代试验的必要性 用动物试验检测、研究化学物的发育毒性费钱、费时间 近年进行过较广泛确认研究的三个体外胚胎毒性试验 a.大鼠全胚培养试验，b.大鼠胚胎肢牙微团试验，c.小鼠胚胎干细胞培养试验（详见P168-169) 这三个体外胚胎培养试验结合整体动物试验可以进行发育毒物的初步筛选，解释发育毒性的发生机制。 但不能代替整体动物生殖毒性试验，对危险／暴露评价意义不大，不属于产品登记比需材料。 发育毒性的替代试验 发育毒性的替代试验 发育毒性的替代试验 发育毒性的体内预筛试验（C.K试验） 1982年幼Chernoff和Kavlock改进，用于预筛发育毒性的体内试验 原理：大多数出生前受到的损害将在出生后表现为存活力（存活率）下降和（或）生长迟缓。 方法：在器官形成期以接近母体毒性的有限剂量水平染毒，自然分娩后，观察出生后3天内的新生仔外观畸形、胚胎致死、生长迟缓等发育毒性表现，对新生子代进行外部畸形、生长和生存能力的评估。而不进行传统常规试验中内脏和骨骼的检查，就可达到筛试的目的。 小结 1.发育毒理学的一些基本概念 发育毒性，发育毒理学，畸形，致畸作用，胚胎毒性，胎儿毒性，母体毒性，出生缺陷 2.发育毒性的三种剂量－反应关系 3.发育毒性的作用机制 4.发育毒性的三阶段动物试验方案 * 发育 Developmental Toxicology Cao Yi Section of Toxicology Basic conception Terotagenesis: Production of visually detectable birth defects Developmental Toxicity: any adverse effect of toxicant on a developing organism, especially a embryonic organism. Teratogen: A teratogen significantly increase the occurrence of structural or functional abnormalities in offspring when given to either parent before conception, the female during pregnancy, or directly to the developing organism, without producing severe toxicity to exposed parent. The three basic types of developmental toxicity Embryolethality Failure to conceive, spontaneous abortion or still birth Embryotoxicity Growth retardation or delayed growth of specific organ systems Teratogenecity Irreversible condition that leave permanent defects in liv