Induced Pluripotent Stem Cells Past, Present, and Future文献翻译：诱导多能干细胞的过去、现在和未来.doc

诱导多能干细胞的过去、现在和未来 Shinya Yamanaka1,2,* 1Center for iPS Cell Research and Application, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan 2Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco, CA 94158, USA *Correspondence: yamanaka@cira.kyoto-u.ac.jp DOI 10.1016/j.stem.2012.05.005 诱导多能干细胞（iPSCs）的发展反映了三大科学主流的合作交流，并由此导致了新的研究分支的产生。但是，iPSCs是否在功能上与胚胎干细胞（ESCs）完全相同还存在争议。这个问题只能由科学而非政治或商业来回答。 前言 2006年，我们通过同时引入四种基因的方法从小鼠成纤维细胞中得到了与ESCs具有相似特性的干细胞(Takahashi and Yamanaka, 2006)。我们将这种细胞称为iPSCs。2007年，我们报道了有一种相似的方法也适用于人的成纤维细胞，即通过引入少量的因子得到人的iPSCs(Takahashi et al., 2007)。同一天，James Thomson的研究团队也报道了通过一种不同因子组合得到了人的iPSCs(Yu et al., 2007)。 三大科学主流的融合导致了iPSCs的产生  （图1） 与其他的科学进步一样，iPSCs技术是建立在相关领域之前与现在的科学家们的许多发现的基础上的。导致iPSCs产生的是这三个主流研究（图1）。第一个研究是细胞核移植导致的重编程。1962年，John Gurdon报道说他的实验室得到了从未受精的卵发育而来的蝌蚪，这个卵接受了一个来自成体青蛙肠细胞的细胞核(Gurdon, 1962)。三十多年后，Ian Wilmut 和他的同事报道了多莉的诞生，这是第一只利用乳腺上皮细胞进行体细胞克隆产生的哺乳动物(Wilmut et al., 1997)。体细胞克隆的成功表明即使是已分化的细胞也包含发育成一个完整生物体所需的全部遗传信息，而且卵母细胞中包含有进行体细胞核重组的因子。2001年，Takashi Tada 的研究团队证明了ESCs也含有能进行体细胞重组的因子(Tada et al., 2001)。 第二个研究是“首要”转录因子的发现。1987年，研究发现果蝇的一个转录因子——触角足在异位表达是能诱导果蝇形成足而不是触角(Schneuwly et al., 1987)。同一年，一个哺乳类的转录因子也被证明能够将成纤维细胞转化为肌细胞(Davis et al., 1987)。这些结果导致了“首要调控子”这一概念的产生，它是指能决定和诱导已给定系统的命运的一个转录因子。许多研究人员开始寻找能够调控多个系统的单一首要调控子，但这个尝试最终失败了，虽然也有几个例外(Yamanaka and Blau, 2010)。 第三个研究是ESCs的相关研究，这也是很重要的。自1981年第一例小鼠ESCs的产生以来，Austin Smith和其他研究者建立了能够长时间保持其多能性的培养条件体系(Smith et al., 1988)。其中一个维持小鼠ESCs的关键因子是白血病抑制因子(LIF)。同样地，自第一例人的ESCs产生后，研究者们建立了含基本成纤维细胞生长因子(bFGF)的最佳培养条件系统。 前面两个研究的结合让我们得到这样的假设：导致体细胞重编程回到胚胎状态的是卵母细胞和ESCs中的许多因子的组合，并设计实验去证明这种组合。利用培养多能细胞的培养条件这一信息，我们才能够得到产生iPSCs的四个因子。 iPSCs技术的成熟与认识 在我们最初的小鼠iPSCs被报道之后不久，其他研究团队概括了小鼠(Maherali et al., 2007; Wernig et al., 2007)与人类(Lowry et al., 2008; Park et al., 2008b)的以因子为基础的重编程。iPSCs技术的一个优势是其简易性与再现性。许多实验室开始探索潜在的机制并修改完善技术程序。 虽然iPSCs的产生具有再现性，但是这个过程的效率很低，一般只有不到1%的转染成纤维细胞变成iPSCs。这样低的效率在最初被认为可能iPSCs是由共存于成纤维细胞培养中的少量干细胞或未分化细胞产生的(Yamanaka, 2009a)。但是随后的研究证明，iPSCs能够由末端分化的淋巴细胞(Loh et al., 2009)和分裂后神经元(Kim et al., 2011a)产生。因此，也许不是全部但是大部分的体细胞都有