含_活泼氢的哌醋甲酯衍生物在二异丙基胺锂作用下的差向异构化作用.docx

FINE C HEMICALS2 0 0 4 年 8 月Aug. 2 0 0 4医药与日化原料含 α 活泼氢的哌醋甲酯衍生物在二异丙基胺锂Ξ作用下的差向异构化作用田红玉 ,孙宝国 ,刘玉平( 北京工商大学 化工学院 ,北京 100037)摘要 :在制备治疗滥用可卡因症的药物 ———( ±) 2threo2哌醋甲酯衍生物中 ,发现了含 α活泼氢的哌醋甲酯衍生物在二异丙基胺锂作用下的差向异构化作用 , ( ±) 2erythro2哌醋甲酯经过乙酰基化 、二异丙基胺锂作用关环后 ,生 成热力学上更稳定的 threo 构型产物 ,产物构型通过1 HNMR 和13 CNMR 得到了确认 ,探讨了该过程的反应机理 。 这一发现避免了原合成路线中复杂的差向异构化和重结晶步骤 ,整个反应过程的产率提高了 25 %以上 。关键词 :差向异构化作用 ;哌醋甲酯衍生物 ;二异丙基胺锂中图分类号 :O621. 253文献标识码 :A文章编号 :1003 - 5214 (2004) 08 - 0594 - 04Epimerization of Methyl phenidate Derivative with Active α2Proton under LDATIAN Hong2yu ,SUN Bao2guo ,L IU Yu2ping( School of Chemical Engineering , Beijing Technology and B usiness University , Beijing 100037 , China)Abstract : The epimerization of methylphenidate derivative with active α2proton under lithium diisopropylamine ( LDA ) was explored. Through acylation and cyclization under LDA ( ±) 2erythro2methylphenidate gave a product with threo configuration , which was more thermodynamic stable . The configuration of the product was confirmed by1 HNMR and13 CNMR. The mechanism of epimerization was discussed. The complicated procedures in the originally scheduled scheme , such as epimerization and recrystallization ,were avoided due to this discovery. The overall yield was increased by more than 25 %.Key words :epimerization ;lithium diisopropylamine ;methylphenidate derivative( ±) 2threo2哌醋甲酯 Ⅰ可与多巴胺的传送器选择性 结 合 , 广 泛 用 于 兴 奋 剂 结 合 点 的 研 究 。Dr . Deutsch 小组在研究治疗滥用可卡因症的药物中 ,发现( ±) 2threo2哌醋甲酯的衍生物为一类非常有潜力 的治疗滥用可卡因症的侯选药物1 。但从分子结构 看 , ( ±) 2threo2哌醋甲酯构象与具有刚性结构的可卡因 Ⅱ相比显得过于灵活 , 由此作者设想将 ( ±) 2threo2哌醋甲酯作结构修饰 , 引入刚性环状结构 , 以 限制碳 —碳单键的自由旋转 ,以期获得更好的药理活性 。基于这种考虑 ,作者计划合成一类具有双环结构的哌醋甲酯衍生物 Ⅲ。作者在制备这一类哌醋甲酯环状衍生物的过程中 ,发现了重要的差向异构 化作用 。最初作者拟通过先制备纯的 ( ±) 2threo2哌醋甲收稿日期 :2004 - 03 - 09作者简介 :田红玉(1972 - ) ,女 ,湖北人 ,2001 年中科院化学所获有机化学专业博士学位 ,现为北京工商大学化工学院讲师 ,主要从事有 机合成以及合成香料的开发工作 ,电话 :010 -, E - mail :tianhy @btbu. edu. cn 。Ξ田红玉 ,等 :含α活泼氢的哌醋甲酯衍生物在二异丙基胺锂作用下的差向异构化作用第 8 期·595 ·酯 ,然后酰基化 ,关环得所需 thre