度洛西汀中间体手性拆分工艺研究.pdfVIP

第 43卷 第4期 化 工 技 术 与 开 发 Vo1．43 No．4 2014年4月 TechnologyDevelopmentofChemicalIndustry Apr．2014 度洛西汀中间体手性拆分工艺的研究 刘艳梅 ，刘 杰 ，李海华 ，刘娅静 ，陈晓超 ，官儒奇 ，赵亚娟 (1．温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州 325027；2．中国昆仑工程公司辽宁分公司，辽宁 沈阳 111003) 摘 要：以噻吩和3．氯丙酰氯为原料，经傅克反应生成3．氯．1．(2．噻吩)．丙酮，用硼氢化钠加氢还原得到混旋的 度洛西汀中间体3．氯一1一(2一噻吩)．丙醇中间体。利用D．扁桃酸为拆分剂对其中间体进行手性拆分得到较纯的(s)-3一 氯．1．(2．噻吩)．丙醇。实验结果表明，3．氯．1．(2．噻吩)．丙醇与D．扁桃酸摩尔的量的比值为主要因素，析出晶体温度 和溶剂为次要因素。以苯为溶剂时，3．氯一1．(2．噻吩)．丙醇与D．扁桃酸的量的摩尔比值为1：0．4，析出温度为0~C， 拆分效果较好，其O．P．值为74％。 关键词：抗抑郁药；度洛西汀中间体；手性拆分 中图分类号：O626．12 文献标识码：A 文章编号：1671-9905(2014)04-0028-04 度洛西汀 (Duloxetine)，商品名为 “Cymbaha(欣 80mg·d_或者 120mg·d～，经过 52周的治疗 以后， 百达)”，化学名：(s)．(+)。N．甲基 一3-(1一萘氧基)．3．(2一 其中有效率高达 79％，完全缓解率为65％。大量的 噻吩基 )一1．丙胺，其结构式如图1所示。度洛西汀 实验研究表明，度洛西汀对于抑郁症有较好的治疗 包含 1个立体中心，具有 (R)一度洛西汀和 (S)一度洛 效果 巧】。 西汀2种对应异构体，而只有 (s)。度洛西汀具有抗 1 实验部分 抑郁的药理活性 Il。】。 1．1 实验仪器 DHF一4002低温恒温搅拌反应浴，100mL、50mL 烧杯，250mL三颈烧瓶，125mL恒压滴液漏斗，HH—l 恒温水浴锅，YLA一6000电热鼓风干燥箱，BS124S 电子天平，RE一2000旋转蒸发器 ，WZZ一2A数显 自 动旋光仪，GC7900气相色谱仪。 图 1 度洛 西汀 的结构 式 1．2 实验药品及试剂 度洛西汀是一种二环类的苯乙胺族化合物，它 乙酸乙酯 A(R)，无水乙醇 A(R)，甲苯 (AR)，硼氢 的结构或者化学特性与三环类、四环类不一样 [4-．6]o 化钠 (≥96．0％)，无水三氯化铝 (AR)，噻吩 (AR)，3- 度洛西汀具有化学稳定性好、安全有效、副作用少、 氯丙酰氯 (AR)，二氯甲烷 (AR)，D一扁桃酸 (AR)，苯 对其他神经系统亲和力低等特点 7[-8]，在治疗抑郁症 (AR)，二 甲苯 (AR)，对二甲苯 (AR)。 方面比目前其他西汀类药物作用更好 9[-10]~以SSRI 1-3 实验步骤 类抗抑郁药氟西汀为对照，得出的结果是度洛西汀 第 1步实验步骤如图2所示，之后将还原得到 与氟西汀疗效相当，但是度洛西汀起效快，尤其改善 的3一氯一l一(2一噻吩1一丙醇通过气相色谱仪分析其产 抑郁症患者的躯体症状效果明显，不 良反应轻，依从 率。第2步如图3所示，之后测量 (s)一3．氯 ．1．(2．噻 性好 [11