双特异性抗体在肿瘤治疗中的研究双特异性抗体在肿瘤治疗中的研究.pdf

《生命的化学》2010年30卷6期 ● 新进展 · 827 · CHEMISTRY OF LIFE 2010，30(6) 文章编号: 1000-1336(2010)06-0827-06 双特异性抗体在肿瘤治疗中的研究 1 2 李文丽 李金明 1中国医学科学院北京协和医学院研究生院，北京 100730； 2北京医院卫生部临床检验中心，北京 100730 摘要：双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)有两个抗原结合位点，其中一个位点可与靶细胞表面抗原结合，另 一个位点则可与载荷物(如效应细胞，分子等)结合。将BsAb应用于肿瘤治疗，发挥抗肿瘤效应的思想已有二十多 年历史，随着对效应细胞生物学了解的加深和抗体工程的飞速发展，各种形式的BsAb相继出现，多种BsAb药物 已进入临床初期试验或治疗使用阶段。本文就BsAb的各种新形式及其在肿瘤治疗中的应用新进展作简要概述。 关键词：双特异性抗体；肿瘤；治疗 中图分类号：R34；R392.11 近几十年来，单克隆抗体靶向疗法治疗肿瘤取 青睐。但是这里有个特例，三功能单抗(triomab)，这 得了重要的进展，数十种单克隆抗体药物已获得批 种抗体是由分泌不同单克隆抗体的大鼠杂交瘤细胞 准用于恶性肿瘤治疗，其主要的抗肿瘤机制为补体 和小鼠杂交瘤细胞融合所形成的四源杂交瘤细胞产 依赖的细胞毒性反应、抗体依赖的细胞介导的细胞 生，在临床上取得了可喜的结果，下文将详细阐 毒性作用、阻断和中和作用等，但临床应用过程中 述。 疗效有限，双特异性抗体这种具有两个不同抗原结 化学工程双抗指使用化学交联剂将两个完整的 合部位，能有效介导效应物和靶分子结合的新型抗 免疫球蛋白分子或其抗原结合臂F(ab’)2片段连接起 体应运而生，成为改善抗体治疗效果的发展方向之 来而得到的BsAb，如图1(B,C)所示。该方法易产生 一。如今多种形式的双特异性抗体(bispecific antibody, 同源性的双抗，纯化步骤复杂，且产物不稳定，容 BsAb)药物已进入临床初期试验或治疗使用阶段， 易失活，因此限制了这类抗体发展，目前很少再利 并显示了很好的治疗前景。 [2] 用该技术制备BsAb。 1.双特异性抗体的各种形式 1.2串联单链Fv(tandem scFv) 1.1细胞工程双特异性抗体和化学工程双特异性抗体 串联单链 细胞工程BsAb的生成体系为四源杂交瘤细胞 taFv)为基因工程产物，由一个柔性肽链将两条不同 (quadroma)，由两个分泌不同单克隆抗体的杂交瘤细 来源的单链 连接而成，如图 胞融合而成，细胞中两种抗体的重链和轻链随机组 2所示，这样的结构赋予了串联scFv中每个scFv极 [1] 合成不同的IgG样的免疫球蛋白 。如图1(A)所示。 大的灵活性，使其与抗原结合效率高。目前已有多 产物中包括