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精品论文 参考文献 BMP-9与肥胖及糖尿病关系研究进展 重庆医科大学附属第二医院内分泌科 重庆市渝中区 400010 【摘 要】骨形态发生蛋白9（BMP-9）是转化生长因子超家族成员之一。先后被发现具有诱导骨、软骨、韧带、肌腱、神经组织分化形成及调节血糖、血脂代谢的作用。本文通过文献回顾着重对BMP-9与肥胖及糖尿病的关系进行综述，为肥胖及糖尿病的防治提供新的思路。 【关键字】骨形态发生蛋白-9 糖尿病 肥胖 【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）13-207-02 前言：肥胖及其并发症，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病已成为全世界的公共卫生问题，是世界医疗的经济负担。肥胖是指体重超重，然而除了体重，体内脂肪的分布对肥胖及其并发症的发生、发展非常重要[1]。脂肪组织分为白色脂肪和棕色脂肪组织两大类。白色脂肪组织是储存脂肪的仓库，也是分泌脂肪因子的内分泌器官。促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子分泌失调可以导致肥胖，与胰岛素抵抗有关，是2型糖尿病的一个特点[2]。棕色脂肪组织通过利用线粒体内膜解偶联蛋白1将化学能转换为热能，还可以提高葡萄糖稳态及胰岛素敏感性。既往认为棕色脂肪组织在胎儿时期开始形成，出生后逐渐减少，到出生后9个月消失，直到2009年发现成人锁骨上、颈部、肾上腺存在棕色脂肪组织[3]。研究表明，米黄色脂肪细胞可以在白色脂肪组织中发挥棕色脂肪细胞的作用[4]。到目前为止，一共得到20余种BMPs，除了能诱导骨、软骨形成，对胆碱能神经元乙酰胆碱的合成及胆碱能分化发挥作用，越来越多的研究表明BMP-9有诱导棕色脂肪形成、调节糖脂代谢的作用。 一、BMP-9生物学特征 BMP-9主要由肝脏非实质细胞合成分泌，以自分泌或旁分泌的方式作用于肝网状内皮系统[5]。BMP-9 合成时是一个由 429 个氨基酸构成的大前体蛋白，通过蛋白水解酶作用，羧基末端从前体蛋白上释放出来，形成具有生物活性的成熟短二聚体[6]。BMPs通过与跨细胞膜的丝氨酸/苏氨酸受体结合发挥作用。这些受体一共分为两大类，Ⅰ类受体（ALK1，ALK2，ALK3，ALK6），Ⅱ类受体（BMPRⅡ,ACRⅡA，ACRⅡB），在内皮细胞中，BMP-9与ALK1、内皮因子共受体高亲和力结合，在肝实质细胞等没有ALK1的细胞中，BMP-9主要通过与ACRⅡ，ALK2结合发挥作用[7]。BMP-9主要是通过Smad通路调节基因的转录与表达。BMP-9与细胞膜受体结合诱导细胞膜受体复合物的形成。被激活的受体与Smad1/5/8相互作用，并使其磷酸化，激活后的Smad可以上调内皮因子的RNA并调控内皮细胞目标蛋白的表达[7]。除了Smad信号通路，BMP-9也与MAPK信号通路结合发挥作用。 二、BMP-9与血脂、脂肪关系 Mario等人给正常及高脂饮食小鼠注射MB109，MB109是BMP-9衍生来源的重组体，发现正常饮食小鼠体重无变化，但抑制了高脂饮食小鼠的体重增加。脂肪组织的组织学分析显示，与对照组相比，注射MB109小鼠的单个脂肪细胞体积明显减小。同时注射MB109并没有改变小鼠食物消耗及日常行为活动。PCR分析显示，高脂喂养MB109组小鼠皮下白色脂肪组织中解偶联蛋白明显高于安慰剂对照组。该实验得出BMP-9减少高脂饮食小鼠白色脂组织量，通过抵消脂肪量来抑制肥胖，还可以优先棕色化皮下白色脂肪组织。同时发现，MB109可增强人类脂肪组织来源的干细胞向棕色脂肪细胞转化，因此设想：MB109可能通过调节棕色脂肪形成基因的表达。此外，全身给予MB109能增强脂肪酸合酶在肥胖小鼠肝脏中的表达，这可能有助于降低肥胖相关性血糖水平的增高。该研究证明了BMP-9在棕色脂肪组织形成中的作用，识别了BMP-9抑制高脂饮食诱导肥胖病理生理学的潜在机制[2]。 Sooho等人通过给高脂饮食小鼠注射MB109表明使用MB109可以诱导FGF21基因的表达，减轻高脂饮食造成的肥胖病理变化[8]。FGF21被报道可以增强解偶联蛋白1UCP1的表达且可以抵抗高脂饮食导致体重增加[9]。此外，周期性注射MB109可以减少肝脏脂滴数量以及血胆固醇水平。这些结果暗示MB109是治疗肥胖相关非酒精性脂肪肝的有效性[8]。 三、BMP-9与糖代谢 Sooho等人通过小鼠实验表明给高脂饮食小鼠周期性皮下注射MB109可以明显降低空腹血糖，并测得注射MB109组较对照组脂肪酸合酶表达水平明显升高，推测MB109通过促进脂肪酸合酶的表达增强葡萄糖转化为脂肪从而降低血糖。同时测得高脂饮食并使