致QT间期延长的药物与QT间期延长潜在危害的影响因素.docx

发布日期栏目 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 标题 致QT间期延长的药物与QT间期延长潜在危害的影响因素 作者 张风琴 部门 正文内容 致QT间期延长的药物与QT间期延长潜在危害的影响因素 　 药理毒理组 张风琴 　QT间期代表心室去极化和复极过程，起始于QRS波群Q波的起始点到T波恢复到基线时的结束点。QT间期与心率成反比，QT间期常被通过各种计算转换成非心率依赖性的“校正”值，称作QTc间期。最常用的Bazett’s 校正计算方法为QTc = QT / RR1/2 。QTc间期用来代表心率标准（60 bpm）化后的QT间期。QT/QTc间期延长可分为先天性LQTS和获得性LQTS。QTc间期延长临床造成的最严重的后果是引发尖端扭转型（室性）心动过速（TdP），TdP是介于室性心动过速与心室颤动之间的一种特殊类型的恶性心律失常，易发生猝死，。据报道，可致QT间期延长的三环类抗抑郁药物，每100万张处方中有50例死亡，致QT间期延长引发的室性心律失常，是其中的原因之一。许多致QT间期延长药物引发的潜在致死性威胁已引起国内外的广泛关注。本文主要讨论获得性LQTS　即致LQTS的药物及其潜在危害的影 响因素。 一、致QT间期延长的药物 　某些药物具有延迟心脏复极的作用，心电图(ECG)上表现为QT间期延长。QT间期延长为心律失常 多数为显著的尖端扭转型（室性）心动过速（TdP），但也可能为其它类型的室性心律失常的发生提供了生理环境。尖端扭转型（室性）心动过速是一种多型性快速心律失常，心电图上表现为围绕等电基线的持续的QRS波群扭曲。TdP的特点是在心律失常前窦性心动中QT间期显著延长。TdP可演变成威胁生命的心脏节律，如室性纤颤，后者可导致猝死。能够致QTc间期延长的药物涉及用于各个系统治疗的药物（见表1）。基本可分为抗心律失常药物和非抗心律失常药物。 表1. 延长QTc的药物 抗惊厥药 Fosphenytoin　 Felbamate 抗组胺药 Azelastine　Clemastine 抗感染药 Amantadine　Clarithromycin　Chloroquine　Foscarnet　Erythromycin　HalofantrineMefloquine　Moxifloxacin　Pentamidine　Sparfloxacin　Quinine　 Trimethoprim-Sulfamethoxazole　Ketoconazole 抗肿瘤药 Tamoxifen 心血管：抗心律失常药 Amiodarone　Bretylium　Disopyramide　Flecainide　Ibutilide　Procainamide　 Quinidine　Sotalol　Dofetilide 钙离子通道阻断剂 Bepridil　Israpidine　Nicardipine 利尿药 Indapamide　Moexipril/HCTZ 激素 Octreotide　Vasopressine 免疫抑制剂 Tacrolimus 周期性偏头痛：5-羟色胺受体激动剂 Zolmitriptar　Naratriptan　Sumatriptan 肌肉松弛剂 Tizanidine 麻醉性去毒剂 Levomethadyl 精神治疗药物： 抗抑郁剂 抗精神分裂症药 抗焦虑剂 抗躁狂药 Amitriptyline　Desipramine　Fluoxetine　Imipramine　Venlafaxine Chlorpromazine　Haloperidol　Pimozide　Quetiapine　Risperidone　Thioridazine Doxepin Lithium 呼吸：拟交感神经药 Salmeterol 镇静/催眠药 Chloral hydrate 抗心律失常药的致心律失常现象，以往认为发生率较低而被忽视，近年来由于抗心律失常药物的广泛应用，治疗过程中出现新的或恶化的室性快速心律失常时有发生，引起临床重视并加以系统研究。常见于Ia类（奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺等）与III类（胺碘酮和索他洛尔等）延长动作电位时程的抗心率失常药物。 非抗心律失常药物的致QTc间期延长多为对心脏的毒性作用。 　药物所致QTc间期延长的潜在危害性受多种因素影响，充分了解和严格控制影响因素对新药开发和临床应用的前景评估有重要意义。 二、药物所致QTc间期延长潜在危害的影响因素 　QTc间期延长的潜在危害的大小主要有两个方面的影响因素，一是对心脏有损伤的药物暴露，可造成QTc间期延长、TdP、室性心律失常，具有潜在致死性危险。但这只是前提条件，其它许多因素可影响其结果。这就是第二个方面即次级因素，它们虽归为次级因素，但对结果影响重大，可控性大，对它们的