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第20章 癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors 概 述 细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的，一类是正调节信号，促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因（oncogene）起这一作用；另一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因（ancer suppressive gene，anti-oncogene）在这方面发挥作用。癌基因可以编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。因此，肿瘤的发生与癌基因、抑癌基因及生长因子三者的功能密切相关。 本章将介绍癌基因、抑癌基因及生长因子。 癌基因Oncogenes 本节内容包括以下几方面 病毒癌基因 细胞癌基因 癌基因活化的机制 原癌基因的产物与功能 二、细胞癌基因（c-onc） 概念：存在于生物正常细胞基因组中的与病毒癌基因具有同源性的基因称为原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）或称细胞癌基因（celluar –oncogene，c-onc） 原癌基因通常情况下处于静止或低表达的状态，对维持细胞正常功能具有重要作用；当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，可导致细胞癌变，转变为癌基因。 原癌基因的特点、分类 特点：1 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。2 在进化过程中，基因序列呈高度保守性。3 它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的；对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需。4 在某些因素作用下，一旦被激活，可转变为癌基因。 目前广义的“癌基因”定义为：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。 抑癌基因Anti-oncogenes 三、抑癌基因的作用机制 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） Rb基因位于人13号染色体q14，含有27个外显子，转录4.7kb的mRNA,编码蛋白质为P105,定位于细胞核内,有磷酸化和非磷酸化两种形式,非磷酸化形式称活性型,能促进细胞分化,抑制细胞增殖. Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因,最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤(retinoblastoma),因此称为Rb基因。 Rb基因控制着成视网膜细胞的生长发育以及视觉细胞的分化，当其一旦丧失功能或先天性缺失，视网膜细胞则出现异常增殖，形成视网膜细胞瘤。 P53 人类P53基因定位于17P13，全长16～20kb，含有11个外显子，转录2.8kb的mRNA，编码蛋白质为P53，是一种核内磷蛋白。 野生型P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，被称为“基因卫士”。P53基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞DNA遭到损害， P53蛋白与基因的DNA相应部位结合，起特殊转录因子作用，活化P21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败， P53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞癌变。 P53发生突变后，变为癌基因，失去监控能力，导致肿瘤的发生。 生长因子Growth Factors 复习题 名词解释：癌基因、病毒癌基因、原癌基因（细胞癌基因）、抑癌基因 问答题： 1、简述癌基因活化的机制 2、野生型P53蛋白如何发挥“基因卫士”的作用？ Rb基因的作用机制： Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。研究发现，在G0、G1期，低磷酸化型的p105Rb可与促进细胞分裂的转录因子E-2F结合形成复合物，从而阻止E-2F对某些基因启动转录，其中包括了一些在细胞增殖过程中起主要作用的基因，如c-myc基因等。高磷酸化型的p105Rb则可促使其与E-2F转录因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入S期。 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA P Rb蛋白 （二）P53 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞调亡 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。 第三节 生长因子(growth factor) 一、概述 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，