质子泵抑制剂（PPIs）的药理学基础 （机理研究作用因素临床应用）.ppt

给药频度的影响 一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40 mg qd 静滴静推 药效学角度 分次用药增加了PPI “捕获”活性质子泵的机率 药动学角度:分次用度延长维持时间 0 1 2 3 10 5 2.5 1.25 0.625 4 5 6 20 10 5 2.5 1.25 0.625 10 mg 20 mg MEC = 1.0 剂量越大，消除越多 过筛原理 如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。 提示 慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比 PPI可与H2RA合用吗？ 泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节 PPIs H2RA PPI与H2RA不宜合用! 妊娠期可以服用PPI吗？ Losec 可以使用，其他PPI尚无充分资料， 但药理研究均证实无致畸性。 抑制胃酸药与肺炎 Laheij RJ E , et al. JAMA 2004; 292 :1955. 肺 炎 年 发 生 率 (%) 药物的安全性需要在大人群样本、长期用药观察基础上才能准确评估！ LOSEC的优势： 5亿人次、15年临床应用. 成为第一个OTC PPI药物 小结 PPI具有酸积聚、酸活化特性 影响PPI疗效的因素： 药物：pKa, Cys822, 代谢对CYP2C19依赖程度 患者：CYP2C19基因型，Hp感染状态 医生：用药方法，联合用药 ESO：活化快、抑泵稳定、消除慢、作用持久、 个体变异小 谢 谢 ！ * * 众所周知，H2RA这一类药，无论是最早的雷尼替丁，还是所谓的新一代法莫替丁，都有一个无法克服的缺陷：耐药性，这是由于其受体作用机制所决定的。 从给药的第二天开始，由于受体水平的下调，H2RA的抑酸效果明显减弱，即便是增加剂量也无法弥补。 上图中雷尼替丁第二天所能达到的pH4时间下降到50％左右，而第三天更低达40％。显示其耐药性的产生及延续。而洛赛克非旦无耐药性，其抑酸作用还随时间呈累积上升的趋势。 * There is another way of measuring the acid inhibitory effect of PPIs, and that is the time under a 24 hour period after dosing where the intragastric pH is above 4. The reason this measurement is frequently used is that it has been demonstrated to be correlated to healing of reflux esophagitis. * * 外观是指示药物有效活性成分降解程度的最理想、最直接的预报因子。这里中间的是洛赛克微粒，大家可以看到：微粒之间的差别十分巨大。 * * 这张图反映的是6种药物的溶出累积剩余浓度，上图纵坐标为实际观测值，比较不同药物在不同pH值条件下的浓度。下图反映的同样是6种药物的溶出累积剩余浓度，不同的是取实际观测值的对数为纵坐标，比较不同药物在不同pH值条件下的浓度。根据这张图可以看出各组药物之间的差异，尤其是原来取常数时不能观察的差异在这张图中也比较明显。分析表明：洛赛克? 的溶出的累积剩余浓度明显高于其它仿制品，说明被肠道吸收的奥美拉唑浓度最高，p值小于0.01，达到统计学意义。 * 8 * The CYP2C19 and CYP3A4 metabolic pathways are in common for all PPIs in the formation of mainly inactive metabolites. However, there are subtle differences, especially in the further transformation of the demethylated pantoprazole which is through a conjugation pathway, and also in the spontaneous non-enzymatic formation of the reduced form of rabeprazole, the thioether metabolite, which however is just a minor metabolite of rabeprazole. * * * 81. Plasma concentration is much greater with