-外科手术放射治疗药物治疗化疗强调全身治疗,有别于适合.ppt

恶性肿瘤常称癌症 治疗方法： 外科手术 放射治疗 药物治疗 化疗强调全身治疗,有别于适合局部肿瘤治疗的手术和放疗;抗恶性肿瘤药物;恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展 从姑息性治疗向根治目标迈进 目前临床上约5％的恶性肿瘤可通过化疗治愈 但占所有肿瘤中90％的实体瘤治疗效果不佳;原因： 药物毒性反应 现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤 化疗时用量受限的关键因素 肿瘤细胞产生耐药性 化疗失败重要原因;按生物化学机制分 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构和功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡;;按药物化学结构和来源分类 烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类) 抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物) 抗肿瘤抗生素(丝裂霉素) 抗肿瘤植物药(紫杉醇) 激素(雌激素) 杂类(铂类配合物和酶等);;细胞群体动力学;肿瘤细胞群包括 增殖细胞群 静止细胞群(G0期) 生长比率(growth fraction,GF)= 增殖细胞/全部肿瘤细胞;S期;G1 / S期, S/G2期, G2 /M期存在调控机制 抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制 对不同周期肿瘤细胞杀伤 延缓细胞周期的时相过渡; 杀灭增殖周期各时相瘤细胞 作用强、迅速杀灭肿瘤 剂量反应曲线接近直线;仅对周期某时相细胞敏感 对静止期细胞不敏感 作用较弱、较缓慢;细胞数%;化疗失败重要原因 天然耐药性(natural resistance) G0期瘤细胞对多数药物不敏感 获得性耐药(acquired resistance) 最突出、最常见的是多药耐药性(multidrug resistance, MDR)或多向耐药性(pleiotropic resistance) ;multidrug resistance, MDR 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案 可提高疗效、降低毒性 延缓耐药;常用抗肿瘤药物;此类药物又称抗代谢药 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似 主要作用于S期,为CCSA;甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 结构与叶酸相似 与该酶结合力比叶酸大100倍 用于绒癌和儿童急性白血病 消化道、骨髓抑制、肝肾损害 用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援;二氢叶酸;氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU) 抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成 另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中 用于消化和生殖泌尿肿瘤 对骨髓和消化道毒性大 脱发、肝肾损害;阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 抑制DNA多聚酶 掺入DNA中干扰其复制 与常用抗肿瘤药无交叉耐药 成人急粒、单核细胞白血病 严重骨髓抑制和胃肠道反应;破坏DNA结构 抑制拓扑异构酶活性 影响DNA复制和修复功能;化学性质高度活泼 具有一或两个烷基 烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA 均属CCNSA ;最早治疗恶性肿瘤的药物 含双功能烷化基团 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效 尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人 ;顺铂(cisplatin) 金属铂与DNA链上碱基交叉联结 抗瘤谱广 对睾丸癌效果最好 头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好 肾毒性;丝裂霉素 (mitomycin C) 烷化作用 与DNA双链交叉联结 抑制DNA复制、或使DNA断裂 抗瘤谱广 骨髓抑制明显而持久 ;喜树碱 (camptothecin,CPT) 真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构 喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性;嵌入DNA碱基对之间干扰转录 阻止mRNA形成;多肽类抗生素 嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间 与DNA成复合体 阻碍RNA多聚酶合成RNA 抗瘤谱较窄 有放疗增敏作用;嵌入DNA碱基对之间 阻止RNA转录及DNA复制 抗瘤谱广疗效高 对耐药肿瘤有效 心脏毒性;干扰核蛋白体功能 干扰微管蛋白聚合 影响氨基酸供应;长春碱类 结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合 纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞 为CCSA 外周神经系统毒性;紫杉醇 (paclitaxel) 促微管聚合,抑解聚 纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞 对多种耐药肿瘤疗效较好 对卵巢癌和乳腺癌疗效独特 ;三尖杉酯碱 (harringtonine) 抑制蛋白合成起始阶段 分解核蛋白体 CCNSA 急粒效佳 ;L-门冬酰胺酶 (L-asparaginase) L-门冬酰胺为重要氨基酸 某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取 L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺 正常细胞所受影响较少 急性淋巴细胞