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普通和生物学 Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP 论文翻译
论文翻译原文题目：Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP.中文题目：哺乳动物腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的结构以及二磷酸腺苷（ADP）对它的调节原文来源：Nature,ISSN?0028-0836, 04/2011,?卷472，期7342, pp230–233原文作者：Bing Xiao1*, Matthew J. Sanders2*, Elizabeth Underwood1*, Richard Heath1*, Faith V. Mayer2*, David Carmena2, Chun Jing1,Philip A.Walker1, John F. Eccleston1, Lesley F. Haire1, Peter Saiu1, Steven A. Howell1, Rein Aasland1, Stephen R. Martin1,David Carling2 Steven J. Gamblin1摘要：异源三聚体的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）对细胞能量代谢的调节起着关键的作用，当细胞内三磷酸腺苷（ATP）的水平下降时，它会激活能量产生的途径以及抑制消耗能量的过程。AMPK已被证实与一些因能量代谢异常而导致的疾病相关，如II型糖尿病，肥胖症以及最近的癌症等。AMPK通过激酶结构域中激活环的磷酸化作用从不活跃的形式转变成为有很强催化能力的形式：与γ-调节域结合的AMP促进了上游激酶的磷酸化作用，保护AMPK不受到脱磷酸作用，并导致AMPK变构激活。这里我们要展示出来的现象是只和调节域两个可交换的AXP（AMP/ADP/ATP）结合位点中的一个位点结合的ADP也能保护AMPK不受到脱磷酸作用，尽管它不能导致变构激活。我们的研究表明，哺乳动物体内有活性的AMPK与ADP的结合作用比与Mg-ATP结合作用表现的更显著更紧密，这可以解释在Mg-ATP的浓度比ADP浓度高，更要比AMP浓度高的生理条件下AMPK是如何被调节的。我们已经知道有活性的AMPK复合体的晶体结构。这种结构指示出激酶结构域中的激活环是如何被调节域来稳固的，以及激酶连接区与对阻止脱磷酸化起调节作用的核苷酸结合位点是如何相互作用的。通过已有的生物化学和结构数据，我们为细胞的能量状态对AMPK的调节建立了一个模型。正文部分：在整体水平上，AMPK是由一系列激素来调节的。AMPK是一个异源三聚体，包括一个催化亚基（α）和两个调节亚基（β和γ）。AMPK的激活需要位于α-亚基氨基末端激酶结构域中激活段上的苏氨酸172的磷酸化。苏氨酸172的磷酸化使得AMPK活性得到数百倍的提高。过去的研究表明AMP能保护苏氨酸172不受到脱磷酸作用，我们的研究指出对脱磷酸化地防护作用是激活AMPK的主要生理机制。除了磷酸化以外，AMP还能导致AMPK 2-5倍的变构激活。为了处理这个问题，我们过去研究过AMPKγ1-亚基的核苷酸粘合性。我们的研究表明，四个潜在的核苷酸结合位点中的三个被占据了。其中一个结合位点固定的与AMP结合，而AMP和Mg-ATP在与另外两个结合位点的结合上有竞争。和AMP不同的是，ADP对AMPK没有明显的变构效应。不过我们的研究也表明ADP能通过与AMP相同的途径来防护AMPK的脱磷酸化。尽管Mg-ATP对脱磷酸化没有防护作用，但它却与AMP和ADP的防护作用存在着竞争。我们发现当存在预激综合征基因突变的时候，ADP的保护作用也消失了。我们认为AMP或者ADP的结合改变了脱磷酸作用强弱状态之间的平衡，只是减弱而非消除了磷酸酶的脱磷酸化作用。我们通过研究核苷酸与管理碎片（指AMPK的调解中心，包括α-亚基的羧基末端、β-亚基的羧基末端以及整个γ-亚基）的结合，发现其两个可交换的结合位点对于核苷酸来说是有很大不同的，结合较紧密的那个结合位点的结合程度至少比较弱结合位点强30倍。在生理条件下，大部分的ATP都和Mg2+结合，而AMP和ADP则不是，我们也测定了在有Mg2+ 存在的情况下核苷酸的结合情况，数据显示Mg-ATP的结合程度要比ATP的弱十倍。因此，在这两个可交换的结合位点上，AMPK与ADP/AMP的结合程度均要远比与Mg-ATP的结合程度强。这里我们有两个证据来支持“是与两个可交换的结合位点中结合能力较弱的那个位点结合的AMP/ADP来防护对AMPK的脱磷酸化作用”：第一条是AMP/ADP防护脱磷酸化作用的剂量反应曲线与较弱位点上的核苷酸结合曲线有关系，而与较强结合位点相应曲线没有关系；第二条是我们对NADH与AMPK结合作用的发现。对于AMPK两个可交换的结合位点（结合位点1和结合位点3），NADH与AXPs的结合竞争作用只发生在较强的那个结合位点上，而不是较弱的那个。我们用一
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