遗传在肿瘤发生中的作用.PPT

第七章肿瘤遗传学 单基因遗传的肿瘤 在全部人类肿瘤中所占比例不大 如视网膜母细胞瘤(AD)，神经纤维瘤(AD)，家族性结肠息肉 (AD) ,Bloom综合征（AR),着色性干皮病(AR)等。 多基因遗传的肿瘤 是遗传与环境共同作用的结果，环境往往起主 要作用。如：乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌等 肺癌： 环境因素：吸烟 遗传因素：与芳烃羟化酶（AHH）的活性有关。 AHH能在体内活化许多致癌的多环芳烃，包括从 吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。 某些人群表现有易患肿瘤的倾向性： 某些遗传缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，称为肿瘤的遗传易感性。 先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人群高15－18倍。 无丙球蛋白血症（Bruton型）患者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。 这些具有较高肿瘤易感性的人群从上代继承的并不是简单的可以直接引起肿瘤的突变基因，而往往是正常基因的缺失或突变或与肿瘤发生有间接关系的突变基因。 （一）肿瘤的染色体数目异常 ——多为非整倍体 肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成多种 核型的细胞系。 在肿瘤组织中生长占优势或细胞百分数占多数的 细胞群体，即干系（stem line）。干系的染色体数 称为众数（modal number）。 细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系，称为 旁系（side line）。 各类群细胞占的比例数 46，XY 26% 49，XY，+1，+8，+12 47% 49，XY，+X，+1，+7 5% 52，XY，+X，+X，+1，+7，+22 21% 干系细胞是：49，XY，+1，+8，+12 （二）肿瘤的染色体结构异常 大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时， 还有结构异常。异常类型表现出“无规律性”。 如果一种结构异常的染色体较多地出现在 某种肿瘤细胞内，就称为标记染色体（marker chromosome） 特异性标记染色体的临床意义 作为诊断的指标 肿瘤早期诊断的重要指标：因先于症状出现 作为判定治疗效果的一种指标：如Ph阴性CML患者疗效差，预后不佳 三 其他肿瘤特异性标记染色体 Burkitt淋巴瘤— t(8；14)(q24；q32) 视网膜母细胞瘤—13q14- Wilms瘤—del(11p13?14) 甲状腺瘤—inv(10)(q11q21) ※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。 ※某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。 ※大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体 第三节 癌基因 原癌基因在进化上有高度保守性，从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与之类似的片段。表明它们具有重要的生物学意义。 一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以自激活转变为癌基因，导致细胞无限增殖并出现恶性转化。 1.基因突变： 体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。 癌基因突变呈显性。 例如：膀胱癌， 癌基因ras 12位密码子GGC→GTC， 甘氨酸→缬氨酸， 结果导致细胞 具有转化细胞的特征。 2. 基因扩增： 基因扩增指基因组中某个基因拷贝数增加。 原癌基因可因某种原因自身扩增而过度表达。 第四节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因（抑癌基因）：是人类正常细 胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称 抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessive oncogene)。 癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致 肿瘤发生。 第1个发现的肿瘤抑制基因是RB1基因， 位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发 现。 最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因， 与许多肿瘤的发生相关。 一．RB1基因 (一)RB1 RB1基因位于13q14.1，全长约200kb，有 27个外显子，编码928个氨基酸的核蛋 白(Rb蛋白)，分子量为110kD。 30%的视网膜母细胞瘤中可见包括RB1 基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。 RB1基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤