阿折地平的合成及其结晶的研究.pdfVIP

2009年 1月 化 学 工 业 与 工 程 第 26卷 第 1期 Jan．2009 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING V01．26 No．1 文章编号：1004—9533(2009)01—0015—04 阿折地平的合成及其结晶的研究 陈国斌 ，宋 健 ，杨 训 ，张晓行 (1．天津大学药物科学与技术学院药物化学系，天津 300072； 2．浙江国邦药业有限公司，浙江 绍兴 312369) 摘要 ：对阿折地平的合成工艺进行 了研 究，设计 了一条适合于工业化生产 的合成路线。以(1．二苯 甲基．3．吖丁啶醇)脒基 乙酸酯乙酸盐 (Ⅲ)和2．(3．硝基苄叉)乙酰 乙酸异丙酯 (Ⅳ)为原料通过麦克 加成得产品阿折地平 (V)，产物收率 86％，产品纯度大于99．5％。其 中原料 (Ⅲ)和 (Ⅳ)可通过其 它原料的合成得到 ，由 酰 乙酸异丙酯和间硝基苯甲醛可得原料 (Ⅳ)，产物收率 76％；由3．氨．1，2． 环氧丙烷和二苯甲胺制备 1一二苯甲基．3一吖丁啶醇 (I)，产物收率 58％，化合物 (I)与氰基 乙酸酯 化得 (1．二苯甲基．3．吖丁啶醇)氰基 乙酸酯 (Ⅱ)，产物收率90％，化合物 (Ⅱ)醇解胺化得原料 (Ⅲ)， 产物收率85％。合成路线总收率达到30％，高于 目前文献报道合成路线的收率。阿折地平粗 品用 苯．正己烷重结晶得 a型阿折地平产品，用单一溶剂氯苯结晶得 型阿折地平产品。所有 中间体和 产品均采用 HPLC和。H．NMR进行 了定性及定量分析。 关键词：阿折地平 ；合成 ；重结晶；口．型结晶；口．型结晶 中图分类号：R972 ．4 文献标识码 ：A SynthesisofAzelnidipineand ItsCrystallization CHEN Guo．bin ，SONG Jian ，YANG Xun2，ZHANG Xiao．xing (1．sch 0fPh删 aceuticalandBi。techn。10gy，Tj蛐jinuniversity’ ， 虮jin300072，China； 2．ZhejiangGuobangPharmaceuticalCo．，Ltd．，Shaoxing312369，ZhejiangProvince，China) Abstract：Thesynthesizing route ofAzelnidipinewas studied and an appropriate synthesizing processWas designedforindustrialization．Azelnidipinewassynthesized byMichaelReaction of (1-benzhydryl一3一 azetidiny1)3，3一diaminoacrylate(m)andisopropyl2一(3一nitrobenzylidene)acetoacetate(1V)．Theyieldof Azelnidipinewas86％，with purity of99．5％ byHPLC．Compound (IV) Was synthesized by3- Nitrobenzaldehydeandisopropylacetoacetate，theyieldwas76％．1一Benzhydryl-3一azetidinol(I)Was synthesizedbybenzhydrylaminenad epichlorohydrin，theyieldwas58％．(1-Benzhydryl一3一azetidiny1) cynaoacetate(11)wassynthesizedby