心脑血管药物中间体阿托伐他汀m4绿色合成工艺-许昌科技局.doc

项目名称：心脑血管药物中间体阿托伐他汀M4绿色合成工艺 推荐等级：河南省科学技术进步三等奖 项目简介 1.项目背景 近年来，由于中国及发展中国家的生活水平不断提高，高血脂患者不断增加。据统计，截至2015年，我国高血脂患病人数已高达1.8亿，35岁以上的人群中有3000万人患有高血脂症。预计在未来20年内，我国将面临高血脂、高血压、高血糖、高血粘和中风的较大规模流行。专家预计，到2020年因心血管疾病死亡的人数将占到全球死亡人数的36%，成为威胁人类健康的第一杀手。作为治疗心血管疾病和降血脂的主要化学药物的他汀类药物市场的需求量将持续呈上升趋势。 阿托伐他汀钙是降脂类药物的一种，阿托伐他汀M4是生产该类药物阿托伐他汀钙（商品名立普妥）的重要中间体（主环），它的市场容量和降脂类药的市场容量紧密联系在一起，该产品在医药领域使用量大，大型企业比中、小型企业使用量多，而且能够长时间保持一定的使用规模。 阿托伐他汀M4国内外传统的生产工艺由于操作危险，产品中杂质数量和含量难控制，产品后处理复杂，使用高毒性溶剂和昂贵且效率低的催化剂，废水量大且成份复杂，污水处理难，成本高，不符合绿色环保的时代要求。 针对以上技术不足，公司集中技术力量，加大对该项目研发投入，并与许昌学院化学化工学院合作，开展联合攻关。经过4年深入研究，从工艺路线到仪器设备逐步更新，目前已建成集先进生产工艺技术、自主知识产权新设备、能源节约、环境友好、成本低廉的一套生产高品质阿托伐他汀M4的绿色生产线。 2.主要技术内容 心脑血管药物中间体阿托伐他汀M4绿色合成工艺在传统的生产工艺的基础上进行高效合成研发与创新，合成工艺区别于《阿托伐他汀中间体合成的研究》，《阿托伐他汀钙中间体和几个基于氨基酸的有机小分子催化剂的合成》、《阿托伐他汀钙合成路线》、4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法(CN101307009)、Preparation of an Atorvastatin intermediate(WO2007/029217)等国内外文献公开的合成方法和其他厂家的生产工艺。 心脑血管药物中间体阿托伐他汀M4绿色合成工艺的创新性和先进性体现在： 1）、自主研发异丁酰乙酰苯胺合成技术 异丁酰乙酰苯胺合成中摒弃了甲苯溶剂和乙二胺催化剂，加大苯胺的使用量，从而加快了反应速率，收率达96%以上，得到的产物杂质少、含量在98%以上，可节约溶剂和催化剂用量达63%，苯胺可回收再利用，生产成本下降20%，减少废气和废水的排放，整个生产过程符合清洁生产要求。 本技术中过量的苯胺同时起到三种作用---原料、溶剂、催化剂，既提高了反应速率，节约了反应时间，节省了能源用量，又以过量的反应原料为催化剂和溶剂，避免了乙二胺催化剂的使用，省去了专门溶剂，同时增加了转化率。反应过程中进一步将生成的甲醇以减压蒸馏的方式分离出来，提高了反应转化率和收率。克服了仅靠高温蒸馏出甲醇而带来的原料与反应产物分解等问题，得到产物杂质少、含量高。在室温条件下苯胺可回收套用，克服了甲苯以高温精馏的方式回收套用的诸多缺点，如温度高，部分残余杂质分解，导致精馏困难。 2）、自主研发控制脱氟杂质技术 以4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-（苯甲烯基）戊酰胺和对氟苯甲醛为原料合成4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-1-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺，通过加入分子筛，控制了反应体系内的水分，抑制了产品中脱氟杂质的生成，使脱氟杂质的含量控制在0.1%以下，明显提高了产品纯度。 本项目开发了在反应体系引入脱水剂，降低了反应体系的水分，控制脱氟杂质含量的新机理，在反应体系中加入所投主原料的5 %～30 %的脱水剂，控制反应体系内的水份，从而降低减少产品中脱氟杂质的生成。利用此种工艺可将脱氟杂质控制在0.1%以下，产品含量达99.0%以上。产品结晶后，可通过离心、水洗等方法来分离去除加入体系内的脱水剂，脱水剂可活化再利用。 该工艺设计合理，在阿托伐他汀M4中脱氟杂质的控制方面有创新，达到国内领先水平。 3）、开发实用新型设备 开发真空上料包装系统，解决了本项目中粉末固体包装中进行人工粉碎、混匀、输送、装料而导致的劳动强度大、工作环境污染和物料严重浪费的问题，从而提高工作效率，实现工作环境的无尘化，同时杜绝物料的浪费。 开发螺杆真空和罗茨真空联合改造的真空机组装置，既可实现溶剂和回收、物料的运转，又可进行高真空蒸馏，可满足一个车间的多种真空需要，避免了在多种真空之间的设备和管道的转化和更换，具有结构简单、成本低廉、低噪音、耗电量低、自动控制、真空度高、功能多样的优点。 开发玻璃钢旋流板尾气吸收塔，集中了玻璃钢吸收塔和旋流板塔的优点，提供更加适用于本项目尾气处理的新型尾气处理装置，经久耐用、耐腐蚀