ECM_MMPs_TIMPs及其调节研究进展.doc

 Ξ ECM , MMPs/ TIMPs 及其调节研究进展 袁发焕1 综述 王海燕2 李惊子2 审校 (1. 第三军医大学新桥医院肾内科 , 重庆 400037 ; 2. 北京医科大学附一院肾病所 , 北京 100034) 摘要 : ECM 除支持组织细胞外 ,还有着复杂的信号转导和功能调节等作用 ,多种因子介导的细胞增 殖能促进 ECM 产生增多 ;脯肽酶 、丝氨酸蛋白酶 、半胱氨酸蛋白酶 、天冬酰胺蛋白酶 、糖苷酶 、基质金属蛋 白酶 (MMPs) 等六大酶系参与 ECM 的降解 ,其中以 MMPs 最为重要 。金属蛋白酶组织抑制因子 ( TIMPs) 是 MMPs 的特异性抑制因子 ,能调节 MMPs 的活性 。MMPs/ TIMPs 的表达受多种生长因子和细胞因子的调节 , MMPs/ TIMPs 对细胞增殖也有反作用 。 关键词 : 细胞外基质 ; 金属蛋白酶类 ; 金属蛋白酶组织抑制因子 ; 信号传递 ; 纤维变性 ; 纤 溶酶原 ; 纤溶酶原激活物抑制物 中图分类号 : R329. 2 文献标识码 : A 文章编号 : 100121773 (2000) 0220093204 1 ECM 及其降解系统 的形成 ; ④多 股 螺 旋 胶 原 , 包 括 ⅩⅤ和 ⅩⅧ型 胶 原 ,主要位于基底膜 ; ⑤未分类胶原 (Orphans) , 包括 Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅹ, ⅩⅢ, ⅩⅦ型胶原 , Ⅵ型胶原位于 基质中 , Ⅶ型胶原参与上皮下基底膜抛锚纤维 (anchoring fibrils , 固 定 基 质 于 基 底 膜 上 ) 的 形 成 , Ⅷ型胶原是迄今为止所发现的唯一种跨膜 胶原蛋白 ,其羧基末端朝向细胞外 ,其分子中含 大量 的 非 胶 原 区 , 参 与 上 皮 下 基 底 膜 半 桥 粒 ( hemidesmosome , 固定细胞于基底膜) 的形成 , Ⅷ 型胶原分布于基质中2 ,3 。蛋白多糖分为富含 亮氨酸的小蛋白多糖 (包括 decorin , biglycan , fi2 bromodulin , lumican , epiphycan 等 ) 和 调 节 蛋 白 多 糖 ( 包 括 perlecan , agrin , testican , aggrecan , versican , neurocan , brevican 等) 两 类 , 参 与 基 底 膜和基质中蛋白与蛋白间的相互作用4 ,5 。糖 蛋白是由一条或数条肽链与一定含量的粘多糖 组成的结合蛋白 ,其侧面或两端有多量结合位 1 . 1 ECM 的 组 成 成 分 ECM 主 要 包 括 胶 原 、蛋白多糖 、糖蛋白 、糖胺多糖和弹力纤维等 五大类物质 。胶原是 ECM 中最丰富的结 构 成 分 。构成胶原分子的基本亚单位是α 肽链 , 至 今为止 ,已分离克隆了 34 种不同的α链 ,这些α 链均含有数量不等的甘氨酸2x2y ( x ,y 分别代表 甘氨酸以外的其它氨基酸残基) 重复序列 ,根据 甘氨酸2x2y 重复序列分布的密疏不同 α, 链分为 胶原区 ( Col domains) 和非胶原区 (NC domains) ,3 条同源或异源α 链的胶原区相互缠绕 、折叠成 三股螺旋的胶原分子 ,现已发现 19 型不同的胶 原分子 ,构成了胶原分子超家族1 。根据胶原 分子结构 、功能 、分布部位等特点 ,可将胶原分 为 5 大类 , 即 : ①纤维形成胶原 , 包括 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅴ, Ⅺ型胶原 ,各同源胶原分子高度有序排列组 成不同类型的间质胶原纤维 ; ②基底膜胶原 ,主 要是 Ⅳ型胶原 ,晚近发现基底膜中尚有少许 Ⅶ, Ⅷ, Ⅹ, ⅩⅤ, ⅩⅦ, ⅩⅧ型胶原 ; ③间断三股螺旋纤 维结合胶原 ( FACIT) ,包括 Ⅳ, Ⅻ, ⅩⅣ, ⅩⅥ, ⅪⅨ型 胶原 ,这类胶原主要分布于间质 ,参与纤维骨架 点 ,通过受体或非受体与胶原 、肝素 、生长因子 、 细胞因子等结合 ,参与 ECM 纤维网架形成和基 质与细胞连接及其信号传导和功能调节 ,根据 分布 不 同 分 为 间 质 糖 蛋 白 ( 包 括 fibronectins , Ξ 收稿日期 :1999201206 修回日期 :1999212224 作者简介 :袁发焕 (19572) ,男 ,湖北省公安人 ,第三军医大学附属新桥医院教授 ,博士 ,从事慢性肾衰发病机理及其防治的 研究 。 tenascins , fibrillins , elastin , matrilins , throm2 bospondins 等) 和基底膜糖蛋白 ( 包 括 lamin