坎格列净的合成.docxVIP

·808·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2014，45(9)坎格列净的合成肖鹏1，王海勇2，但飞君件，刘文俊1(1．三峡大学天然产物研究与利用湖北省重点实验室，湖北宜昌4430022．湘北威尔曼制药股份北京新天宇科技开发有限公司，北京100850)摘要：2一(2一甲基一5一溴苄基)．5．(4．氟苯基)噻吩(2)与2，3，4，6一四．D．(三甲基甲硅烷基)一D一葡萄糖酸一l，5．内酯加成得1一[1-羟基一2，3，4，6一四．D-(三甲基甲硅烷基)．3-D．吡喃葡萄糖一1一基]一4一甲基一3一[[5一(4一氟苯基)．2一噻吩基]甲基]苯(6)，经甲磺酸催化成甲醚同时脱硅烷保护得关键中间体1一(1一O一甲基．B．D。吡喃葡萄糖一l一基)．4一甲基．3．[[5．(4．氟苯基)一2一噻吩基]甲基]苯(4)，经脱甲氧基得SGLT2抑制剂坎格列净粗品，再经乙酐酯化和碱性水解纯化得纯品，以2计总收率为74％。关键词：坎格列净；SGLT2抑制剂；2型糖尿病：合成中图分类号：R977．1+5文献标志码：A文章编号：1001-8255(2014)09—0808．04SynthesisofCana91iflozinXIAOPen91”，WANGHaiyon92，DANFeijun件，LIUWenjunl(』．HubeiKeyLab．ofNaturalProduc时ResearchandDevelopment,ChinaThreeGorgesUniversity,Hchang443002,2．BeijingXintianyuTechnology＆DevelopmentCo．，Ltd．，XiangbeiWelmanPharmaceuticalsCo．，Ltd．，Beijing100850)ABSTRACT：2-(5-Bromo-2-methylbenzyl)-5-(4一fluorophenyl)thiophene(2)wasaddedwith2,3，4，6一tetra-O—trimethylsilyl—D—D—gluconolactonetoafford1一[1·hydroxy-2，3，4，6-tetra—O一(trimethylsilyl)-13-3一glucopyranosyl)一4一methyl-3-[[5-(4一fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]benzene(6)，followedbyetherificationanddeprotectioncatalyzedbymethanesulfonicacidtoaffordthekeyintermediate1一(1-O—methyl—D-D-glucopyranosyl)·4一methyl-3-[[5-(4．fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]benzene(4)．Finally，SGLT2inhibitorcanagliflozinwasobtainedviastereoselectivereduction，esterificationandhydrolysis．Theoverallyieldwas74％basedon2．KeyWords：canagliflozin；SGLT2inhibitor；type2diabetes；synthesis坎格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1s)一dependentglucosecotransporter2，SGLT2)抑制剂，1，5一脱氢一1一C一[3一[[5．(4一氟苯基)一2一噻吩基]甲可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡基]一4一甲基苯基]一D一葡萄糖醇水合物(2：1)，是萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的¨’2]。2013由MitsubishiTanabePharma公司原研的一种口服年3月首次经美国FDA批准上市，临床用于治疗2C一糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体(sodium一型糖尿病，商品名InvokanaBo。1的合成，可先进行C_糖苷化反应再构建糖苷收稿日期：2014．04—17配基，其中构建糖苷配基的产率仅52％，总收率较作者简介：肖鹏(1987一)，男，硕士研究生，专业方向：药物合成及工艺研究。低且中间体不易纯化M1。也可先构建糖苷配基再进T斟：013381031836行C．糖苷化反应¨’5’63，糖苷配基为2一(2一甲基一5一E-mail：xp2006@126．tom通信联系人：但飞君(1972一)，女，副教授，博士，从事新药开发溴(或碘)苄基)．5．(4一氟苯基)噻吩(2或3)。目及有机合成工艺研究。前文献报道的c一糖苷类SGLT2抑制剂基本采用后Tel：013477122150E-mail：dan0045